紡錘体チェックポイント終了に働くＳＩＲＴ２分子がオートファジーを抑制する意義

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23570005
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 井上 敏昭 鳥取大学, 医学部, 准教授 (80305573)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2015-03-31
• キーワード: オートファジー / SIRT2 / 微小管阻害剤 / 紡錘体チェックポイント / 分裂死 / 四倍体

研究実績の概要

微小管阻害剤など紡錘体チェックポイントを発動させる薬剤の抗癌作用は、M期停止中の細胞死、加えてM期完了せぬままG1期にスリップした四倍体細胞での細胞死(PSCD)誘導にある。本研究ではPSCDを標的とした制癌法開発をめざし、我々は効率的なPSCDに必要な分子としてSIRT2に着目し解析を進め、そのオートファジー制御機能がPSCDのレベルを制御することが分かった。そこで平成26年度は、オートファジーとの関連が知られる転写因子活性化のシグナル経路についてその関与を探った。その結果、SIRT2をノックダウンした細胞（PSCDが不全になった細胞）で、ある経路についてその活性化が起こっていることが、これに深く関わるタンパク分子の局在変化から分かった。この経路の活性化が実際PSCDのレベルを制御するかどうかを検討している。さらにある細胞周期制御分子の高発現がPSCDのレベルとよく相関すること、そしてこの分子の発現レベルを人為的に変えることでSIRT2ノックダウンの表現型がrescueされることが新たに分かった。この細胞周期制御分子の発現制御、オートファジー制御、先述のオートファジーとの関連が知られる転写因子活性化経路の三つの相互関連を解明していくことでPSCDの詳細な機序に今後迫ることができる。

研究成果

• [雑誌論文] A pathway from chromosome transfer to engineering resulting in human and mouse artificial chromosomes for a variety of applications to bio-medical challenges. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oshimura Mitsuo, Uno Narumi, Kazuki Yasuhiro, Katoh Motonobu, Inoue Toshiaki
  • 雑誌名: Chromosome Res. 巻: 23 ページ: 111-133
  • DOI: 10.1007/s10577-014-9459-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent micronucleation through cell cycle progression in the presence of microtubule inhibitors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Yuji, Uno Narumi, Uno Katsuhiro, Mizoguchi Yamato, Komoto Shinya, Kazuki Yasuhiro, Nanba Eiji, Inoue Toshiaki, Oshimura Mitsuo
  • 雑誌名: Cell Struct. Funct. 巻: 40 ページ: 51-59
  • DOI: 10.1247/csf.14005.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Construction of a luciferase reporter system to monitor osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells by using a mammalian artificial chromosome vector. (2015)
  • 著者名/発表者名: Narai Takashi, Katoh Motonobu, Inoue Toshiaki, Taniguchi Makoto, Kazuki Kanako, Kazuki Yasuhiro, Sato Kenzo, Kodani Isamu, Ryoke Kazuo, Oshimura Mitsuo
  • 雑誌名: Yonago Acta Med. 巻: 58 ページ: 未定
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SIRT2 knockdown increases basal autophagy and prevents post-slippage death by abnormally prolonging the mitotic arrest that is induced by microtubule inhibitors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue Toshiaki, Nakayama Yuji, Li Yanze, Matsumori Haruka, Takahashi Haruka, Kojima Hirotada, Wanibuchi Hideki, Katoh Motonobu, Oshimura Mitsuo
  • 雑誌名: FEBS J. 巻: 281 ページ: 2623-2637
  • DOI: 10.1111/febs.12810.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deacetylation of the mitotic checkpoint protein BubR1 at lysine 250 by SIRT2 and subsequent effects on BubR1 degradation during the prometaphase/anaphase transition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suematsu Tomohisa, Li Yanze, Kojima Hirotada, Nakajima Koichi, Oshimura Mitsuo, Inoue Toshiaki
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 453 ページ: 588-594
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.09.128.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deacetylation of phosphoglycerate mutase in its distinct central region by SIRT2 down-regulates its enzymatic activity (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsusaka Takeshi, Guo Tingting, Yagura Teiti, Inoue Toshiaki, Yokode Masayuki, Inagaki Nobuya, Kondoh Hiroshi
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 19 ページ: 766-777
  • DOI: 10.1111/gtc.12176.
  • 査読あり
• [学会発表] オートファジー制御による四倍体からの細胞死誘導経路 (2014)
  • 著者名/発表者名: 足立美保子、末松知久、押村光雄、井上敏昭
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [図書] Interleukin-6 Induces Premature Senescence Involving the STAT3 and Insulin-Like Growth Factor-Binding Protein 5. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kojima Hirotada, Kunimoto Hiroyuki, Inoue Toshiaki, Nakajima Koichi
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: Springer
• [備考] 鳥取大学医学部生命科学科ゲノム医工学分野ホームページ
  • URL: https://www.facebook.com/genoiko
• [備考] 鳥取大学 染色体工学研究センターホームページ
  • URL: http://www.med.tottori-u.ac.jp/chromosome/