研究課題
ヘムは酸素運搬、ミトコンドリア呼吸など生体に必須の補欠分子として働くが、過剰なヘムが存在すると細胞毒性を示す事が知られている。しかし、ヘムは赤血球分化の過程で細胞内に数mMも蓄積されるが、この際のヘム毒性の回避機構については不明であった。我々は独自のアフィニティ精製技術を応用して、ヘムに選択的に結合するタンパク質群の網羅的な探索を行っており、ヘムの赤血球分化作用に関わると考えられる新規ヘム結合タンパク質としてHSP27を同定した。HSP27は細胞内で800kDa以上の大きなホモ多量体構造として存在するが、我々はヘムがHSP27と結合してその多量体構造を直接解離させて活性化することによってシトクロームcと結合し、そのアポトーシス誘導作用を阻害して細胞死を抑制することを見出した。さらに、ゼブラフィッシュの発生においても、HSP27ノックダウンにより赤血球形成が強く抑制されることから、HSP27は赤血球分化における細胞の生存に必須である事が分かった。そこで、さらに個体レベルでのHSP27の血球形成に対する効果を検証するために、HSP27の発現を薬剤誘導性に抑制出来るHSP27ノックダウンマウスを作成し、マウス個体レベルでのHSP27を介した赤血球分化における作用を検証した。この結果、赤血球形成が始まるE13頃のマウス発生の時期に、HSP27ノックダウン特異的に全ての個体で胎生致死となる事が明らかとなった。また、成熟マウスにおいても造血幹細胞からの赤血球分化能が著しく減少し、異常な形態の幹細胞の蓄積が多く認められた。これらの結果から、ヘムがHSP27の構造をダイレクトに変換して抗アポトーシス活性を誘導するという、HSP27の新たな制御機構を明らかとした。また、このような制御が、ヘムを介した赤血球分化の維持に重要な働きをするという、長年未知であったヘムによる細胞毒性の回避機構に関する新たな知見を示すことが出来た。
すべて 2014 2013
すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件)
Proteomics
巻: 14 ページ: 810-819
10.1002/pmic.201300041.
Mol Pharmacol.
巻: 83 ページ: 930-938
10.1124/mol.112.081935.
巻: 83 ページ: 613-620
10.1124/mol.112.082602.
