フルオロミクスを基点とする生理活性ペプチド類の低炭素化グリーン合成

2012 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 23580154
• 研究機関: 名城大学
• 研究代表者: 松儀 真人 名城大学, 農学部, 教授 (90324805)
• キーワード: フルオロミクス / ミディアムフルオラス / 縮合 / ペプチド / 生理活性

研究概要

有機分子中にフルオラスタグを組み込み、分子中のフルオラス含量を考慮して分子物性をコントロールする「フルオロミクス」という概念を基点とすることで、省エネルギー型分子合成技術の開拓を目指して研究を展開した。昨年度までにペプチド合成におけるアミノ酸の縮合試薬として、エピメリ化を最小限に抑えつつ、リサイクル使用も可能なフルオラス縮合試薬（ミディアムフルオラス向山試薬）の開発に成功し、煩雑な精製過程を経ることなく目的生成物と副生成物を簡便に分離できる縮合反応系を見出すことができた。今年度は、本フルオラス縮合試薬を用いるTenuecyclamide A（inhibitor of the division of sea urchin embryos）のすべての立体異性体の省エネルギー型全合成の達成を目的として研究を行った。出発原料である絶対配置の異なるアミノ酸の N末端をフルオラス含量の異なるフルオラス Fmoc 試薬により保護して立体中心をエンコード化した後、スプリット型の液相コンビナトリアル合成を行えば、構造決定を伴ったペプチド類の簡便な立体異性体合成が達成できるものと考えられる。本手法によりペプチド類の液相ミクスチャー合成を達成するためには、フルオラス含量の異なる Fmoc 試薬の合成が必須となることから、異なるフルオラスタグを有する Fmoc 試薬がミクスチャー合成により一挙に合成できるか精査した。その結果、フルオラスタグの導入段階である Heck 反応において、３種類のフルオラスオレフィンを加える順序や、反応温度等の制御により、フルオラス含量の異なる３種類の対称型フルオラス Fmoc 試薬がミクスチャー合成にて効率よく調製できることを見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

有用な生理活性ペプチド類の省エネルギー型液相コンビナトリアル合成に必須となるアミノ酸不斉中心のエンコード化試薬（フルオラス Fmoc 試薬）をミクスチャー合成により効率良く合成することができた。

今後の研究の推進方策

本研究での目的は「有機分子中のフルオラスバランスを考慮したフルオロミクスの概念を有機合成手法に導入し、新しい低炭素化合成システムを達成することであり、①半永久的リサイクル型フルオラスメタセシス触媒の創成, ②ミディアムフルオラス縮合剤の開発, ③溶媒組成変化に基づくフルオラス触媒簡易回収システム, ④アミノ酸不斉中心のフルオラスエンコード法による液相コンビナトリアルペプチド合成の達成を目指すと共に, これら①～④の知見を統合した合成手法により、実際に有用な生理活性ペプチド類の省エネルギー型合成をエンドポイントとして達成することである。②は既に達成できていることから、本フルオラス縮合試薬（和光純薬コードNo.037-20913）を鍵反応に用いて、④のアミノ酸不斉中心のフルオラスエンコード法による生理活性ペプチド類縁体（Tenuecyclamide A）のすべての立体異性体の液相コンビナトリアル合成の達成を目指す。また同時に有機合成分野において強力なツールの一つであるメタセシス反応に関して、①の簡便にリサイクルできるフルオラスメタセシス触媒の創成も並行して展開する。

次年度の研究費の使用計画

試薬類の消耗品に約90％、学会発表（旅費等）に約5％、その他（研究成果投稿料）に約5％の内訳で計画している。

研究成果

• [雑誌論文] Fluorous mixture synthesis of fluorous-fmoc reagents using a one-pot double tagging strategy (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuya Sugiyama, Kazuki Ishihara, Yuka Masuda, Yuki Kobayashi, Hiromi Hamamoto, and Masato Matsugi
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters 巻: 54 ページ: 2060-2062
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2013.02.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] The systematic structure-activity relationship to predict how flavones bind to human androgen receptor for their antagonistic activity (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroto Tamura, Maiko Yoshoka Momoko Hasegawa, Akifumi Hosoda, Masato Matsugi, and Miki Akamatsu
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 21 ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.03.060
  • 査読あり
• [学会発表] Tenuecyclamide B 全立体異性体のフルオラスミクスチャー合成: Tenuecyclamide B 天然型異性体の効率的合成ルートの確立
  • 著者名/発表者名: 江口文崇，宮崎惇，塩入孝之，濱本博三，松儀真人
  • 学会等名: 日本プロセス化学会２０１２サマーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] ライトフルオラスタグを有する Fmoc 試薬の大量合成
  • 著者名/発表者名: 石原一輝，杉村昌浩，塩入孝之，濱本博三，松儀真人
  • 学会等名: 日本プロセス化学会２０１２サマーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 大量合成を指向した fluorous-Fmoc 試薬の合成ルートの確立
  • 著者名/発表者名: 王磊, 石原一輝, 江口文崇, 杉山祐也, 塩入孝之, 濱本博三, 松儀真人
  • 学会等名: 第38回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] フルオラスFmoc 試薬を用いる ACE 阻害活性ペプチド類縁体のミクスチャー合成
  • 著者名/発表者名: 廣瀬正樹, 松井純子, 塩入孝之, 濱本博三, 松儀真人
  • 学会等名: 日本農芸化学会2013年度大会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] テフロンを用いた固相―液相間移動型新規フルオラス触媒反応システムの構築
  • 著者名/発表者名: 小林佑基、濱本博三，塩入孝之，松儀真人
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [図書] 新しい溶媒を用いた有機合成：フッ素系アルコールを溶媒に用いた有機合成（第５章第４節） (2013)
  • 著者名/発表者名: 濱本博三、松儀真人
  • 総ページ数: 350
  • 出版者: S&T出版
• [備考] 名城大学農学部天然物有機化学研究室
  • URL: http://www-agr.meijo-u.ac.jp/labs/nn013/