2011 年度実施状況報告書

基質の柔軟な構造を生かした二量化反応を鍵反応とするロマイビチシンＡの合成研究

研究課題

研究課題/領域番号	23590018
研究機関	武蔵野大学
研究代表者	熊本卓哉武蔵野大学, 薬学研究所, 教授 (50292678)
研究期間 (年度)	2011-04-28 – 2014-03-31
キーワード	ロマイビチシン / 抗生物質 / 抗腫瘍活性 / Diels-Alder 反応 / 鈴木-宮浦カップリング / ２量化反応
研究概要	初年度は，一部の環や酸素官能基の欠如したモデル化合物を含めた，Ｃ環が未環化の状態の（Ａ）Ｂ－Ｄ環部位に対応する単量体 2-シクロヘキセニルナフタレン誘導体の合成を検討した．すなわち，（Ａ）Ｂ環に対応する 1,4,5,8 位に酸素官能基を持つナフタレンボロン酸とＤ環部位に相当するブロモエノンをそれぞれ合成し，鈴木カップリングで連結するルート，（Ａ）Ｂ環部位を有する桂皮酸誘導体とシロキシジエンとの Diels-Alder 反応を経由するルートをそれぞれ検討した．市販の 1,5-ジヒドロキシナフタレンから酸化的臭素化，超原子価ヨウ素による酸化などを経て，ロマイビチシンＡＢ環部位の相当する 1,4,5,8-位に酸素官能基を有するブロモナフタレンを合成した．その際，酸素官能基の保護基として，キナマイシン類の合成研究においてメチル基を用いた場合に脱保護に問題があったため，5,8-位については MOM 基を導入したものを合成した．一方，Ｄ環部位に相応するモデル化合物として，Ｄ環上の酸素官能基の欠如した化合物の合成を行った．市販のシクロヘキサンシアンヒドリン由来の a,b-不飽和ニトリルのアリル位酸化が低収率であったこと，また実際の中間体よりアクセスが難しいなどの理由から，シクロヘキセノンを用いるルートを開拓した．永田試薬 (Et2AlCN) との反応に続くシリル化，IBX 酸化を経て対応する b-シアノエノンを得た．このものをＢ－Ｄ環部位に対応する化合物へと変換中である．また，酸素官能基を有する光学活性なＤ環部位の合成については，3-エチルフェノールより５工程でシクロヘキセノン誘導体へと変換した．また，桂皮酸誘導体の DA 反応については，熱的条件で対応する DA 付加体が得られることを確認した．
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 3: やや遅れている理由本研究はおおむね順調に進行していると思われるものの，いくつかの点で多少の遅れが見られる．ナフタレン誘導体の合成について，その合成ルートを開拓したが，より大量の化合物を合成することが必要となる．また，二量化基質の合成については，ルートを変更したこともあり，b-シアノエノンの合成までに留まっており，基質の合成の達成にはあと２工程が必要となっている．光学活性な二量化基質についても文献既知の方法に準じて合成を進めているが，こちらにおいても大量合成がネックとなっている．
今後の研究の推進方策	研究計画には大きな変更はなく，次年度は，最終年度に検討する２量化反応の基質合成を完結することを第一の目標とする．鈴木-宮浦カップリングを経由するルートとして，ロマイビチシンＡＢ環部位の相当する酸素官能基を有するブロモナフタレンの大量合成を達成する．また，Ｄ環部位の酸素官能基の欠如した化合物の合成として，今年度合成した b-シアノエノンの臭素化，鈴木-宮浦カップリングによりＢ－Ｄ環部位に対応する化合物へと変換する．また，酸素官能基を有する光学活性なＤ環部位に対応する光学活性シクロヘキセノン誘導体からも同様に（Ａ）Ｂ－Ｄ環部位誘導体へと変換する予定である．また，桂皮酸誘導体の DA 反応を経由するルートについては，ジエノフィルとしてアセチレン誘導体や cis-型の桂皮酸誘導体の利用，DA 反応の不斉配位子としての酸性プロトンを有するキラルグアニジンの設計と合成，およびこのキラルグアニジンや既知の不斉配位子存在下での不斉反応の検討を行う．
次年度の研究費の使用計画	次年度は，合成のための試薬，溶媒，ガラス器具などの消耗品に全体の７割程度を充てる．その他，学会発表のための旅費（日本薬学会年会），文献調査費用（本学図書が限られた文献しか所蔵していないため），合成サンプルの分析料（元素分析など）として使用する予定である．