抗腫瘍活性海洋天然物を創薬シードとする合成研究と新規医薬品の創製

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590019
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 化学系薬学
• 研究機関: 明治薬科大学
• 研究代表者: 齋藤 直樹 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (80142545)
• 研究分担者: 横屋 正志 明治薬科大学, 薬学部, 助教 (50338539)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 海洋天然物 / 抗腫瘍活性 / イソキノリン / 国際共同研究 / 構造解析 / 全合成 / エクチナサイジン / レニエラマイシン

研究概要

東南アジアに生息する海洋生物が生産する抗腫瘍活性イソキノリン天然物をリード化合物として、新規微量天然物の探索、構造解析と化学誘導を行い、さらにレニエラマイシンGとクリブロスタチン4の全合成を達成した。次に天然物およびその各種誘導体に全合成中間体を加え、ヒト実験腫瘍細胞に対する殺細胞活性を検定し、生物活性発現に必須な官能基を選定した。一方、天然物の左半部モデル化合物を合成し、創薬開発候補化合物として有望な化合物群を見出した。
なお、以上の研究成果は学術専門誌（14）と国内外学会やセミナーにおいて発表した。

研究成果

• [雑誌論文] Plonthip Puthongking, Khanit Suwanborirux, Naoki Saito, Isolation, Structure Characterization and Synthesis of Stabilized 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Marine Natural Product from Potassium Cyanide Pretreated Thai Tuncate, Ecteinascidia thurstoni (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinya Kimura, Waree Pangkruang, Masashi Yokoya, Amane Honda
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 88 ページ: 363-375
  • DOI: 10.3987/COM-13-S(S)32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemistry of Ecteinascidins. Part 4. Preparation of 2'-N-Acyl Ecteinascidin 770 Derivatives with Improved Cytotoxicity Profiles (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhiro Tsujimoto, Witaya Lowtangkitcharoen, Nanae Mori, Waree Pangkruang, Ploenthip Puthongking, Khanit Suwanborirux, Naoki Saito
  • 雑誌名: Chem Pharm. Bull 巻: 61 ページ: 1052-1064
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/cpb/61/10/61_c13-00525/_pdf
  • 査読あり
• [雑誌論文] Replacement of a Quinone by 5-O-Acetylhydroquinone Abolishes the Accidental Necrosis Inducing Effect While Preserving theApoptosis-Inducing Effect of Renieramycin M on Lung Cancer Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Thaniwan Cheun-Arom, Pithi Chanvorachote, Natchanun Sirimangkalakitti, Takushina Chuanasa, Naoki Saito, Ikuo Abe, Khanit Suwanborirux
  • 雑誌名: J. Nat. Prod 巻: 76 ページ: 1468-1474
  • DOI: 10.121/np400277m
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preparation of Tricyclic Lactam Model Compounds of Renieramycin and Saframycin Anticancer natural Products from Common Intermediate (2013)
  • 著者名/発表者名: Keiyo Nakai, Masashi Yokoya, Naoki Saito
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull 巻: 61 ページ: 853-869
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/cpb/61/8/61_c13-00361/_pdf
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ecteinascidin 770, a Tetrahydroisoquinoline Alkaloid, Sensitizees human lung Cancer Cells to Anoikis (2013)
  • 著者名/発表者名: Phattrakorn Powan, Naoki Saito, Khanit Suwanborirux, Pithi Chanvorachote
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 33 ページ: 505-512
  • URL: http://ar.iiarjournals.org/content/33/2/505.full.pdf+html
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2012)
  • 著者名/発表者名: Mari Tatsukawa, Louvy Lynn C.Punzalan,Hilbert D. S. Magpantay, Irene M. Villasenñr, Gisela P. Concepcion, Khanit Suwanborirux, Masashi Yokoya, Naoki Saito
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 68 ページ: 7422-7428
  • DOI: 10.1016/j.tet.2012.06.067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selenium Oxide Oxidation of Hexahydro-1,5-imino-3-benzazocine-7,10-dione in Aliphatic Alcohol for Conversion of Renieramycin Marine Natural Products (2012)
  • 著者名/発表者名: Mayuko Mori, Naomi Daikuhara, Junya Yamada, Naoki Saito
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 86 ページ: 317-330
  • DOI: 10.3987/COM-12-S(N)12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemistry of Renieramycins. Part 12. An Improved Total Synthesis of (±)-Renieramycin G (2012)
  • 著者名/発表者名: Masashi Yokoya, Kimiko Shinada-Fujino, Saiko Masahiro Mimura, Yoshida, Hiroki Takada, Naoki Saito
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 68 ページ: 4166-4181
  • DOI: 10.1016/j.tet.2012.03.105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular Network Profiling of U373MG Human Glioblastoma Cells Following Induction of Apoptosis by Novel Marine-derived Anti-cancer 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline Alkaloids (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Tabunoki, Naoki Saito, Khanit Suwanborirux, Kornvika Charupant, Jun-ichi Satoh
  • 雑誌名: Cancer Cell Int 巻: 12:14 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1186/1475-2867-12-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemistry of Renieramycins. Part 10. Structure of Renieramycin V, A Novel Renieramycin Marine Natural Product Having a Sterol Ether at C-14 position (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoki Saito, Miho Yoshino, Kornvika Charupant, Khanit Suwanborirux
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 84 ページ: 309-314
  • DOI: 10.3987/COM-11-S(P)28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemistry of Renieramycins. Part 11. Total Synthesis of (±)-Cribrostatin 4 (2011)
  • 著者名/発表者名: Masashi Yokoya, Hiroshi Ito, Naoki Saito
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 67 ページ: 9185-9192
  • DOI: 10.1016/j.tet.2011.09.076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemistry of Ecteinascidins. Part 3. Preparation of 2'-N-Acyl Derivatives of Ecteinascidin 770 and Evaluation of Cytotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Panithi Saktrakulkula, Satoru Toriumi, Masahiro Tsujimoto, Chamunan Patarapanich, Khanit Suwanborirux, Naoki Saito
  • 雑誌名: Bioorg. & Med. Chem 巻: 19 ページ: 4421-4436
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.06.04
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Renieramycins. Construction of the Core Ring System of Cribrostatin 4 Trough Modified Pictet-Spengler Cyclization of 3,6-Bisarylpiperazine-2,5-Dione with Diethoxyethyl Benzoate (2011)
  • 著者名/発表者名: Masashi Yokoya, Hiroshi Ito, Naoki Saito
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull 巻: 59 ページ: 787-792
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/cpb/59/6/59_6_787/_pdf
• [雑誌論文] Chemistry of Renieramycins. Part 9. Stereocontrolled Total Synthesis of (±)-Renieramycin G (2011)
  • 著者名/発表者名: Masashi Yokoya, Kimiko Shinada-Fujino, Naoki Saito
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett 巻: 52 ページ: 2446-2449
  • DOI: 10,1016/j.tetlet.2011.02.055
  • 査読あり
• [学会発表] エクチナサイジン海洋天然物の化学修飾と生物活性評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森ななえ、辻本光宏、Witaya Lowtangkitcharoen, Khanit Suwanborirux, 齋藤直樹
  • 学会等名: 日本薬学会第134 年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-03-29
• [学会発表] レニエラマイシン右半部モデル化合物の合成と生物活性評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中井啓陽、久保圭司、横屋正志、齋藤直樹
  • 学会等名: 日本薬学会第134 年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-03-28
• [学会発表] 抗腫瘍活性テトラヒドロイソキノリン天然物の合成―共通中間体から左半部モデル化合物の合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中井啓陽、久保圭司、中山梨乃、横屋正志、齋藤直樹
  • 学会等名: 第39回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-11-05
• [学会発表] タイ国に生息する海洋生物由来アルカロイドを創薬リードとする化学的研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤直樹
  • 学会等名: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-10-26
  • 招待講演
• [学会発表] Chemistry of Ecteinascidin Marine Natural Products. Preparation of 2'-N-Acyl Derivatives of Ecteinascidin 770 and Evaluation of Cytotoxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoki Saito, Mitsuhiko Tsujimoto, Nanae Mori, Waree Pangkruang, Proenthip Puthongking, Witaya Lowtangkitcharoen, Khanit Suwanborirux
  • 学会等名: The 9^<th> FMC International Chemistry Symposium (AIMECS13)
  • 発表場所: Taipei (Taiwan)
  • 年月日: 2013-10-17
• [学会発表] 抗腫瘍活性天然物レニエラマイシンM の全合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高田裕樹、三村政博、横屋正志、齋藤直樹
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-29
• [学会発表] 青色海綿由来イソキノリン海洋天然物の全合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 横屋正志、伊藤裕史、齋藤直樹
  • 学会等名: 第37回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2012-11-07
• [学会発表] レニエラマイシン海洋天然物の化学的研究:右半部モデルの二酸化セレン酸化による5位への酸素官能基の立体選択的導入 (2012)
  • 著者名/発表者名: 森麻悠子、大工原直美、齋藤直樹
  • 学会等名: 第38回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-05
• [学会発表] Chemistry of Renieramycin Antitumor Marine Natural Products. An Improved Total Synthesis of (±)-Renieramycin G (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoki Saito, Kimiko Shinada-Fujuno, Masashi Yokoya
  • 学会等名: 15^<th> tetrahedron Symposium
  • 発表場所: Amsterdam (the Netherlands)
  • 年月日: 2012-06-27
• [学会発表] フィリピンに生息する青色海綿由来天然物の構造 (2012)
  • 著者名/発表者名: 辰川真理、平出裕美、齋藤直樹、Hirbert D. S. Magpantay, Louvy L. C. Punzalan, Gisela P. Concepcion
  • 学会等名: 日本薬学会第132 年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-31
• [学会発表] Chemistry of Ecteinascidin Marine Natural Products: Synthesis of 6'-O- and 2'-N-Acyl Derivatives of Ecteinascidin 770 for Evaluation of Cytotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Naoki Saito, Satoru Toriumu, Mitsuhiro Tsujimoto, Panithi Saktrakulkla, Khanit Suwanborirux
  • 学会等名: 8^<th> FMC International Chemistry Symposium (AIMECS11)
  • 発表場所: Tokyo (Japan)
  • 年月日: 2011-12-02
• [備考]
  • URL: http://www.my-pharm.ac.jp/pcns6mpu/wordpress/
• [備考] 森ななえ、辻本光宏、ビタヤ・ロタンチャローン、カニ・スワンボリラック、齋藤直樹、タイ国に生息する群体ホヤ由来エクチナサイジン海洋天然物の抗腫瘍活性増強を目指した合成研究、第3 回CSJ 化学フェスタ、平成25 年10 月23 日、東京
• [備考] 齋藤直樹、アジア圏に生息する海洋生物由来新規制癌剤の開発、イノベーシュン・ジャパン(大学見本市)、平成25 年8 月29-30日、東京ビックサイト