膜透過技術を搭載したバイオ医薬の非侵襲的デリバリーの創製と臨床開発への橋渡し研究

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590056
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 神戸学院大学 (2012-2013); 星薬科大学 (2011)
• 研究代表者: 武田 真莉子 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (70257096)
• 研究分担者: 高山 幸三 星薬科大学, 薬学部, 教授 (00130758)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: ドラッグデリバリー / バイオ医薬 / 非侵襲的投与経路 / 吸収促進 / バイオアベイラビリティ / インスリン / 細胞膜透過ペプチド / ペネトラチン

研究概要

本研究は、細胞膜透過性ペプチド(CPPs)を基盤ツールとするバイオ薬物の非侵襲的送達システムの創製の確立と臨床開発への橋渡し研究を目的とし以下の成果を得た。１）CPPsによる膜透過促進作用の主要機構を解明、２）人工ニューラルネットワークによるin silico探索研究により天然のCPPsより優れた新規ペプチド配列（PenetraMax）を発見し特許化、３）in vivo毒性試験によりCPPsは局所的にも全身的にもは高い安全性を有することを示した。さらにCPPsを用いた臨床製剤の創製に向けた基礎的知見が得られ、これらの結果を踏まえ経口PETイメージング研究を進めるための実験系の確立も達成できた。

研究成果

• [雑誌論文] One-month subchronic toxicity study of cell-penetrating peptides on insulin nasal delivery in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: E.S. Khafagy, N. Kamei, E. Nielsen, R. Nishio and M. Takeda-Morishita
  • 雑誌名: European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 巻: 85 ページ: 736-741
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanistic study on the uptake/permeation of cell-penetrating peptides across Caco-2 monolayer and their stimulatory effect on epithelial insulin transport (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Kamei, Y. Onuki, K. Takayama, M. Takeda-Morishita
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 102 ページ: 3998-4008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of the Optimal Cell-Penetrating Peptide Sequence for Intestinal Insulin Delivery Based on Molecular Orbital Analysis with Self-Organizing Maps (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Kamei, S. Kikuchi, M. Takeda-Morishita, Y. Terasawa, Yasuda, S. Yamamoto, N. Ida, R. Nishio, K. Takayama
  • 雑誌名: J. Pharm. Sci 巻: 102 ページ: 469-479
  • DOI: 10.1002/jps
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-invasive insulin delivery : the great potential of cell-penetrating peptides (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Kamei, E. Nielsen, El-S. Khafagy and M. Takeda-Morishita
  • 雑誌名: Therapeutic Delivery 巻: 4 ページ: 315-326
  • DOI: 10.4155/TDE.12.164
• [雑誌論文] バイオ医薬品の非注射製剤の現状と開発動向 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武田真莉子
  • 雑誌名: 薬剤学 巻: 73 ページ: 56-62
• [雑誌論文] Oral biodrug delivery using cell-penetrating peptide (2012)
  • 著者名/発表者名: El-S. Khafagy and M. Takeda-Morishita
  • 雑誌名: Adv Drug Deliv Rev 巻: 64 ページ: 531-539
  • DOI: 10.1016/j.addr.2011.12.014
• [雑誌論文] Cell-penetrating Peptide-Biodrug Strategy for Oral and Nasal Delivery : Review of Recent Findings (2012)
  • 著者名/発表者名: El-S. Khafagy, N. Kamei, M. Takeda-Morishita
  • 雑誌名: J. Exp. Clin. Med 巻: 4 ページ: 198-202
  • DOI: 10.1016/j.jecm.2012.06.013
• [学会発表] 経鼻投与を介したペプチド薬物脳送達におけるcell-penetrating peptidesの有効性評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 亀井敬泰,崔ハヨン,糸数玲,武田真莉子
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20140300
• [学会発表] バイオ医薬の次世代型投与システムの研究開発動向と将来展望〜経口吸収FGの立場から〜 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武田真莉子
  • 学会等名: 日本薬剤学会2025WGシンポジウム・バイオとナノが拓く医療イノベーション
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131200
• [学会発表] キトサン誘導体添加によるインスリンの膜透過性及び安定性の向上 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大門裕貴,川上亘作,井澤浩則,亀井敬泰,武田(森下)真莉子,酒井秀樹,阿部正彦, Hill JP,有賀克彦
  • 学会等名: 材料技術研究協会討論会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20131200
• [学会発表] Cell-penetrating peptideを用いたインスリンの粘膜吸収増進と安全性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武田真莉子,亀井敬泰, Nielsen EJB, Khafagy El-S
  • 学会等名: 第2回日本くすりと糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131100
• [学会発表] 高度不飽和脂肪酸のGLP-1分泌促進作用を介した新規糖尿病治療法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 亀井敬泰,志田貴之,田中智大,高山幸三,武田真莉子
  • 学会等名: 第2回日本くすりと糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20131100
• [学会発表] 膜透過性ペプチドをキャリアとするインスリン経口デリバリーシステムの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩前瑠衣紗,吉田真也, Nielsen EJB,亀井敬泰,高山幸三,武田(森下)真莉子
  • 学会等名: 第63回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20131000
• [学会発表] 経鼻投与に基づく脳内バイオ薬物デリバリー法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: ひかり,亀井敬泰,武田(森下)真莉子
  • 学会等名: 第63回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20131000
• [学会発表] Cell-Penetrating Peptides : Molecular function and usefulness as a novel oral bioavailability enhancer for therapeutic peptides and proteins (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Kamei N.
  • 学会等名: Post-Congress of 4th World Congress of Asian Psychiatry 2013
  • 発表場所: Khon Kaen, Thailand
  • 年月日: 20130800
• [学会発表] Long-term effectiveness and systemic/local safety of novel penetratin analogue for nasal insulin delivery (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamei N, Khafagy El-S, Hamamoto Y, Shiba H, Iwamae R, Kaiguchi M, Tanaka F, Matsumoto Y, Nielsen EJB, Nishio R, Takeda-Morishita M.
  • 学会等名: The 5th Asian Arden Conference
  • 発表場所: Nagoya, Japan
  • 年月日: 20130800
• [学会発表] バイオ医薬の経粘膜デリバリーシステムの開発研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武田(森下)真莉子,亀井敬泰
  • 学会等名: 第29回日本DDS学会学術集会ワークショップ
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130700
• [学会発表] Cell-penetrating peptides in oral delivery systems for insulin (2013)
  • 著者名/発表者名: Nielsen EJB, Yoshida S, Kamei N, Rahbek UR, Pedersen BR, Takayama K, Takeda-Morishtia M.
  • 学会等名: The 40th Annual Meeting and Exposition, the Controlled Release Society
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 年月日: 20130700
• [学会発表] 細胞膜透過ペプチドを利用した鼻から脳への効率的バイオ薬物デリバリー (2013)
  • 著者名/発表者名: 亀井敬泰,芝ひかり,武田(森下)真莉子
  • 学会等名: 第29回日本DDS学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130700
• [学会発表] One-month subchronic toxicity study of cell-penetrating peptides on insulin nasal delivery in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Khafagy El-S, Kamei N, Hamamoto Y, Shiba H, Iwamae R, Kaiguchi M, Tanaka F, Matsumoto Y, Nielsen EJB, Nishio R, Takeda-Morishita M.
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20130500
• [学会発表] バイオ医薬の経口デリバリーシステムの開発研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武田(森下)真莉子
  • 学会等名: ドラッグデリバリーシステムと医薬品包装技術に関する国際会議,ファームテックジャパン2013
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130400
• [学会発表] シンポジウム趣旨説明,脳をターゲットとする薬物デリバリー研究の最前線 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武田(森下)真莉子
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] 鼻腔をを介した脳内バイオ薬物デリバリーにおける細胞膜透過ペプチドの有用性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 亀井敬泰,芝ひかり,武田(森下)真莉子
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] Usefulness of cell-penetrating peptides for development of oral insulin delivery systems (2013)
  • 著者名/発表者名: Nielsen EJB, Kamei N, Yoshida S, Takayama K, Takeda-Morishita M.
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] バイオエンハンサー:細胞膜透過ペプチドを利用したバイオ薬物経口デリバリーシステムの開発研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 武田(森下)真莉子
  • 学会等名: クラスター
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20120900
• [学会発表] バイオ医薬品の非注射製剤の現状と開発動向 (2012)
  • 著者名/発表者名: 武田(森下)真莉子
  • 学会等名: 日本薬剤学会第27年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20120500
• [学会発表] 細胞膜透過ペプチド(CPPs)を利用した脳への薬物送達システムの開発研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤智美,森下真莉子,吉田真也,高山幸三
  • 学会等名: 日本薬剤学会第27年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20120500
• [学会発表] 細胞膜透過ペプチドを利用した経口インスリン送達システムの開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田真也,森下真莉子,佐藤智美,高山幸三
  • 学会等名: 日本薬剤学会第27年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20120500
• [学会発表] Cell-penetrating peptides : Molecular function and usefulness in the pharmaceutical development as a novel bioenhancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeda-Morishita M, Kamei N.
  • 学会等名: 2012 International Advanced Drug Delivery Symposium
  • 発表場所: Hsinchu, Taiwan
  • 年月日: 20120400
• [学会発表] N Cell-penetrating peptides as a novel oral bioavailability enhancer for theraoeutic peptides and proteins : a mechanistic tudy of BA enhancement effects using Caco-2 cell monolayers (2011)
  • 著者名/発表者名: Morishita M, Kamei N, Takayama K.
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第26年会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] Cell-penetratingホームページ等peptidesを用いた生理活性ペプチドの粘膜吸収促進 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森下真莉子
  • 学会等名: 第33回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] Noninvasive peptide and protein delivery systems using cell-penetrating peptides (2011)
  • 著者名/発表者名: Morishita M, Kamei N, Takayama K.
  • 学会等名: 20^<th> Helsinki Drug Research Congress
  • 発表場所: Helsinki, Finland
  • 年月日: 20110900
• [学会発表] 細胞膜透過性ペプチドによるバイオ薬物の消化管吸収促進 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森下真莉子
  • 学会等名: 第29回物性物理化学研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110500
• [図書] ペプチド医薬の最前線 (2012)
  • 著者名/発表者名: 亀井敬泰,武田(森下)真莉子(分担執筆)
  • 総ページ数: 117-121
  • 出版者: シーエムシー出版
• [図書] The DDS (2012)
  • 著者名/発表者名: 森下真莉子(分担執筆)
  • 総ページ数: 117-133
  • 出版者: 京都廣川書店
• [図書] ペプチド・タンパク性医薬品の新規DDS製剤の開発と応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 亀井敬泰,森下真莉子(分担執筆)
  • 総ページ数: 41-46
  • 出版者: メディカルドウ
• [図書] 次世代バイオ医薬品の処方設計と開発技術 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森下真莉子(監修,分担執筆)
  • 総ページ数: 193-201
  • 出版者: シーエムシー出版
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.kobegakuin.ac.jp/~dds/index.html
• [産業財産権] 経鼻投与用医薬組成物 (2012)
  • 発明者名: 森下真莉子,高山幸三,井田伸夫,青 木孝夫
  • 権利者名: 東レ株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 04711013
  • 取得年月日: 2012-07-05
• [産業財産権] 経鼻投与用医薬組成物 (2012)
  • 発明者名: 森下真莉子,高山幸三,井田伸夫,青 木孝夫
  • 権利者名: 東レ株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 04711013
  • 取得年月日: 2012-10-29
• [産業財産権] 経鼻投与用医薬組成物 (2012)
  • 発明者名: 森下真莉子,高山幸三,井田伸夫,青 木孝夫
  • 権利者名: 東レ株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 04711013
  • 取得年月日: 2012-08-31
• [産業財産権] 医薬組成物 (2012)
  • 発明者名: 森下真莉子,高山幸三,井田伸夫,青 木孝夫
  • 権利者名: 東レ株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 05103748
  • 取得年月日: 2012-10-12
  • 外国
• [産業財産権] 両親媒性ペプチド含有医薬組成物 (2012)
  • 発明者名: 森下真莉子,高山幸三,西尾玲士,井 田伸夫
  • 権利者名: 東レ株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 05076374
  • 取得年月日: 2012-09-12
  • 外国
• [産業財産権] 経鼻投与用医薬組成物 (2011)
  • 発明者名: 森下真莉子,高山幸三,井田伸夫,青 木孝夫
  • 権利者名: 東レ株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 04711013
  • 取得年月日: 2011-04-23
  • 外国