好中球をターゲットとした重症喘息と慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の制御に関する研究

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590093
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 奈邉 健 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (40228078)
• 研究分担者: 水谷 暢明 神戸薬科大学, 薬理学研究室, 講師 (90340447) ; 藤井 正徳 京都薬科大学, 薬理学分野, 助教 (40434667) ; 安井 裕之 京都薬科大学, 代謝分析学分野, 教授 (20278443)
• 研究協力者: CHAPLIN David D 米国アラバマ大学バーミングハム校, 微生物学, 教授 ; WEAVER Casey T 米国アラバマ大学バーミングハム校, 病理学, 教授
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 好中球 / 気道炎症 / 喘息 / COPD / 動物モデル / インターロイキン-10 / 制御性T細胞 / 免疫療法

研究概要

重症喘息と慢性閉塞性肺疾患 (COPD)の特徴である好中球性気道炎症の病態解析および制御方法の開発をマウスを用いて検討した。タバコ煙を感染因子と併用で長期投与しても良好なCOPDモデルを確立できなかった。一方、重症喘息モデルでは、抗原暴露数時間後の呼吸困難に好中球が関わること、その好中球浸潤にマクロファージ由来ケモカイン類が関わること、さらに、内因性に産生される抗炎症性分子インターロイキン (IL)-10がケモカイン産生を抑制して好中球浸潤を抑制することを明らかにした。つぎに、喘息治療に向けて新しい細胞免疫療法の開発に着手し、試験管内で脾細胞からIL-10産生性Tリンパ球の誘導に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] IL-17A promotes the exacerbation of IL-33-induced airway hyperresponsiveness by enhancing neutrophilic inflammation via CXCR2 signaling in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobuaki Mizutani, Takeshi Nabe, Shin Yoshino
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 192 ページ: 1372-1384
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1301538
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of basophils and mast cells infiltrating the lung by multiple antigen challenges in asthmatic responses of mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nabe, Kouki Matsuya, Kie Akamizu, Marii Fujita, Tomomi Nakagawa, Masayo Shioe, Haruka Kida, Anna Takiguchi, Hiroki Wakamori, Masanori Fujii, Keiichi Ishihara, Satoshi Akiba, Nobuaki Mizutani, Shin Yoshino, David D. Chaplin
  • 雑誌名: Br. J. Pharmacol 巻: 169 ページ: 462-476
  • DOI: 10.1111/bph.12154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-33 and alveolar macrophages contribute to the mechanisms underlying the exacerbation of IgE-mediated airway inflammation and remodelling in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Nobuaki Mizutani, Takeshi Nabe, Shin Yoshino
  • 雑誌名: Immunology 巻: 139 ページ: 205-218
  • DOI: 10.1111/imm.12071
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of a peroxynitrite scavenger, a manganese-porphyrin compound on airway remodeling in a murine asthma (2013)
  • 著者名/発表者名: Yang Cao, Masanori Fujii, Keiichi Ishihara, Satoshi Akiba, Hiroyuki Yasui, Takeshi Nabe
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull 巻: 36 ページ: 850-855
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/36/5/36_b12-00805/_article
  • 査読あり
• [雑誌論文] Editorial, Tumor necrosis factor alpha-mediated asthma? (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nabe
  • 雑誌名: Int. Arch. Allergy Immunol 巻: 160 ページ: 111-113
  • DOI: 10.1159/000342420
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exposure to multiwalled carbon nanotubes and allergen promotes early- and late-phase increases in airway resistance in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Nobuaki Mizutani, Takeshi Nabe, Shin Yoshino
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull 巻: 35 ページ: 2133-2140
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/35/12/35_b12-00357/_article
  • 査読あり
• [雑誌論文] Group IVA phospholipase A_2 participates in the progression of hepatic fibrosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Ishihara, Akira Miyazaki, Takeshi Nabe, Hideaki Fushimi, Nao Iriyama, Shiho Kanai, Takashi Sato, Naonori Uozumi, Takao Shimizu, Satoshi Akiba
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 26 ページ: 4111-4121
  • DOI: 10.1096/fj.12-205625
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complement C3a-induced IL-17 plays a critical role in an IgE-mediated late-phase asthmatic response and airway hyperresponsiveness via neutrophilic inflammation in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Nobuaki Mizutani, Hirofumi Goshima, Takeshi Nabe, Shin Yoshino
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 188 ページ: 5694-5705
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1103176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory role of antigen-induced interleukin-10, produced by CD4^+ T cells, in airway neutrophilia in a murine model for asthma (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nabe, Ayumu Ikedo, Fusa Hosokawa, Maki Kishima, Masanori Fujii, Nobuaki Mizutani, Shin Yoshino, Keiichi Ishihara, Satoshi Akiba, David D. Chaplin
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol 巻: 677 ページ: 154-162
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2011.12.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Editorial, Possible antigen-specific cellular immunotherapy using Tr1 cells for atopic diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nabe
  • 雑誌名: Biochem & Pharmacol 巻: 1 ページ: e133
  • URL: http://omicsgroup.org/journals/possible-antigen-specific-cellular-immunotherapy-using-tr1-cells-for-atopic-diseases-2167-0501.1000e133.pdf
• [雑誌論文] Establishment and characterization of a murine model for allergic asthma using allergen-specific IgE monoclonal antibody to study pathological roles of IgE (2011)
  • 著者名/発表者名: Nobuaki Mizutani, Hirofumi Goshima, Takeshi Nabe, Shin Yoshino
  • 雑誌名: Immunol. Lett 巻: 141 ページ: 235-245
  • DOI: 10.1016/j.imlet.2011.10.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of macrophage differentiation and polarization by group IVC phospholipase A_2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Ishihara, Asuka Kuroda, Kanako Sugihara, Shiho Kanai, Takeshi Nabe, Satoshi Akiba
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 416 ページ: 325-330
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.11.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complete dependence on CD4^+ cells in late asthmatic response, but limited contribution of the cells to airway remodeling in sensitized mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nabe, Toyoko Morishita, Kouki Matsuya, Ayumu Ikedo, Masanori Fujii, Nobuaki Mizutani, Shin Yoshino
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 116 ページ: 373-383
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/jphs/116/4/116_11083FP/_article
  • 査読あり
• [雑誌論文] Important role of neutrophils in the late asthmatic response in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nabe, Fusa Hosokawa, Kouki Matsuya, Toyoko Morishita, Ayumu Ikedo, Masanori Fujii, Nobuaki Mizutani, Shin Yoshino, David D. Chaplin
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 88 ページ: 1127-1135
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2011.04.003
  • 査読あり
• [学会発表] IL-33により誘導される気道過敏性亢進に対するIL-17Aの増強作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 水谷暢明、奈邉健、吉野伸
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-03-30
• [学会発表] アトピー疾患の制御を指向したIL-10産生性Tr1細胞のin vitro誘導に関する研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松田将也、藤飯愼也、貴島真貴、黒田郁江、棚橋優、大矢進、水谷暢明、吉野伸、奈邉健
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-03-28
• [学会発表] 単回および反復の抗原惹起によるマウス喘息肺からのインターロイキン-33産生、ならびにこれらに及ぼすデキサメサゾンの影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西口愛弓、滝口杏奈、喜田遥香、若森裕生、矢野智大、水谷暢明、吉野伸、大矢進、奈邉健
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-21
• [学会発表] Swiss 3T3細胞におけるイオノマイシン刺激に伴うインターロイキン-33遺伝子発現亢進の分子機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本沙弥香、水口博之、松井恒樹、江洲貴子、北村嘉章、奈邉健、武田憲昭、福井裕行
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-03-19
• [学会発表] 抗原特異的IgEモノクローナル抗体により誘導された二相性の気道抵抗上昇におけるCXCR2の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 水谷暢明、奈邉健、吉野伸
  • 学会等名: 第63回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-11-28
• [学会発表] マウス喘息モデルにおけるマスト細胞および好塩基球の活性化に関する解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 奈邉健、滝口杏奈、喜田遥香、若森裕生、大矢進、水谷暢明、吉野伸
  • 学会等名: 第63回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-11-28
• [学会発表] マウス喘息肺における抗原の反復惹起によるinterleukin (IL)-33産生と産生細胞の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 矢野智大、若森裕生、滝口杏奈、喜田遥香、西口愛弓、水谷暢明、吉野伸、大矢進、奈邉健
  • 学会等名: 第124回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-11-01
• [学会発表] マウス気管支喘息モデルにおけるinterleukin (IL)-33産生細胞の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 若森裕生、喜田遥香、滝口杏奈、大矢進、奈邉健
  • 学会等名: 次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2013
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2013-08-31
• [学会発表] Roles of basophils and mast cells infiltrating the lung in murine asthmatic responses induced by multiple antigen challenges (2013)
  • 著者名/発表者名: Haruka Kida, Anna Takiguchi, Hiroki Wakamori, Keiichi Ishihara, Satoshi Akiba, Nobuaki Mizutani, Shin Yoshino, David D. Chaplin, Susumu Ohya, Takeshi Nabe
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: ミラノ
  • 年月日: 2013-08-23
• [学会発表] シンポジウム「気道過敏性の分子メカニズムと治療」IL-17,補体による気道過敏性の分子機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 水谷暢明、奈邉健、吉野伸
  • 学会等名: 第25回日本アレルギー学会春季臨床大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-05-11
• [学会発表] IgEにより誘導された遅発性喘息反応および気道過敏性におけるIL-33およびIL-17の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 水谷暢明、奈邉健、吉野伸
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-30
• [学会発表] アトピー疾患のための抗原特異的免疫療法に用いるIL-10産生性Tr1細胞および/もしくはTh1細胞の誘導 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤飯愼也、貴島真貴、石原慶一、秋葉聡、藤井正徳、大矢進、奈邉健
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2013-03-21
• [学会発表] 抗原特異的IgEモノクローナル抗体により誘導された気道リモデリングにおけるIL-33の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 水谷暢明、奈邉健、吉野伸
  • 学会等名: 第62回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-11-30
• [学会発表] マウスにおけるIL-10産生性Tr1細胞の抗原特異的なin vitro誘導に関する検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 奈邉健、貴島真貴、藤飯愼也
  • 学会等名: 第62回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-11-29
• [学会発表] 抗原特異的IgEモノクローナル抗体により誘導された遅発性喘息反応におけるIL-17の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 水谷暢明、奈邉健、吉野伸
  • 学会等名: 第120回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-11-11
• [学会発表] マウス遅発性喘息反応(LAR)の発症ならびに気道リモデリングの形成におけるCD4^+細胞の関与についての検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 曹洋、森下豊子、松矢好生、池堂歩、藤井正徳、水谷暢明、吉野伸、奈邉健
  • 学会等名: 第120回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-11-11
• [学会発表] アレルギー性気道炎症における好塩基球の関与に関する検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 奈邉健、松矢好夫、赤水希衣、藤田真理維、中川知美、塩江真代
  • 学会等名: 第16回日本ヒスタミン学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] Regulatory role of antigen-induced IL-10, produced by Tr1 cells, in airway neutrophilia in a murine model for asthma (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nabe, Ayumu Ikedo, Masanori Fujii, Nobuaki Mizutani, Shin Yoshino, David D. Chaplin
  • 学会等名: European Respiratory Society Vienna 2012
  • 発表場所: ウィーン
  • 年月日: 2012-09-03
• [学会発表] インターロイキン-10産生を介したTr1細胞によるアレルギー性気管支喘息の制御に関する研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤飯愼也、貴島真貴、奈邉健
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2012
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-08-30
• [学会発表] 反復抗原惹起による喘息反応における好塩基球および肥満細胞の関与に関する検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 奈邉健、赤水希衣、藤田真理維、中川知美、塩江真代、藤井正徳、水谷暢明、吉野伸、David D. Chaplin
  • 学会等名: 第121回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] 抗原特異的IgEモノクローナル抗体により誘導された喘息反応におけるIL-33の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 水谷暢明、奈邉健、吉野伸
  • 学会等名: 第121回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] IL-17による好中球浸潤の抗原特異的IgEモノクローナル抗体により誘導された遅発性喘息反応における役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 水谷暢明、奈邉健、吉野伸
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] IV型ホスホリパーゼ欠損はマクロファージ浸潤抑制を介して肝線維化を抑制する (2012)
  • 著者名/発表者名: 串田健、宮崎晃、入山奈央、奈邉健、金井志帆、石原慶一、秋葉聡
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] シンポジウム「アレルギー疾患の分子機構の新展開」気管支喘息における好中球性気道炎症−IL-10産生性のTr1細胞による制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 奈邉健
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] 抗原特異的に反応するTr1細胞による喘息の制御に関する研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 貴島真貴、奈邉健
  • 学会等名: 第1回4大学連携研究フォーラム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] マウス喘息モデルにおける抗原誘導性CD4^+ T細胞由来IL-10の好中球性気道炎症に対する調節的役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 奈邉健、池堂歩、藤井正徳、石原慶一、秋葉聡、水谷暢明、吉野伸、Casey T. Weaver、David D. Chaplin
  • 学会等名: 第61回日本アレルギー学会秋季学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] 抗FcεRI□抗体を用いたアレルギー性気管支喘息モデルにおける肥満細胞および好塩基球に関する解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤田真理維、赤水希衣、塩江真代、中川知美、松矢好生、藤井正徳、奈邉健
  • 学会等名: 第61回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-10-22
• [図書] Current Approaches to Allergic Rhnitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nabe
  • 総ページ数: 69
  • 出版者: Future Medicine Ltd
• [図書] よくわかる治療薬ブック (2012)
  • 著者名/発表者名: 奈邉健
  • 総ページ数: 383
  • 出版者: 照林社
• [備考]
  • URL: http://labo.kyoto-phu.ac.jp/yakuri/index.html