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2013 年度 実績報告書

新規時計機能欠損マウスを用いた生物時計の階層性とリズム調整薬の探求

研究課題

研究課題/領域番号 23590107
研究機関京都大学

研究代表者

山口 賀章  京都大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (30467427)

キーワード概日時計 / 視交叉上核 / 時差 / 時計遺伝子 / 遺伝子改変マウス
研究概要

私達は、約24時間周期の体内時計を持つ。この体内時計は時計遺伝子の転写翻訳リズムによって生み出されており、行動や生理機能のリズムを制御している。これまでに多数の時計遺伝子がクローニングされ、24時間のリズムを生みだす細胞内分子メカニズムはほぼ解明された。一方で、個体のリズム制御に関わる時計の入出力の分子神経メカニズムは、依然としてほとんど不明である。
体内時計の最高位中枢は脳の視交叉上核(SCN)である。しかしながら、24時間体制の社会システムが当たり前となった現代では、シフトワーカーのみならず一般の生活者ですら外界の明暗リズムとはかけ離れた不規則なサイクルで生活する人が多数を占め、SCN時計システムが破綻の危機に陥り、時差症候群と呼ばれる睡眠障害や消化器失調あるいは生活習慣病が社会問題となっている。しかし、時差のメカニズムはほとんど不明であった。そこで私は、SCNを標的とし時差異常マウスのスクリーニングを行い、バソプレッシン(AVP)の受容体であるV1aとV1bを時差の候補遺伝子として同定した。次に、V1aとV1bを共に欠損したダブルノックアウトマウス(V1aV1bDKOマウス)を作製し、時差実験を行ったところ、野生型マウスでは新しい明暗環境に再同調するのに10日程度を要したが、V1aV1bDKOマウスでは瞬時に再同調した。SCN神経細胞の概日振動をシングルセルレベルで解析したところ、AVPを介した神経結合が外界からのリズム撹乱因子に対して抵抗性を示すことがわかった。すなわち、AVP神経結合が正常な野生型マウスでは、例えば夜間の山火事や雷鳴で不意に明るくなったとしてもそれをもって朝が来たと誤認して体内時計が狂ってしまうことはないと考えられる。この体内時計の頑強性は古来生存にとって必須であったが、現代ではこの安定した体内時計が仇となり、時差にすぐには対応できないのであろう。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2013 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 2件) 図書 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Mice Genetically Deficient in Vasopressin V1a and V1b Receptors Are Resistant to Jet Lag2013

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi Y, Suzuki T, Mizoro Y, Kori H, Okada K, Chen Y, Fustin JM, Yamazaki F, Mizuguchi N, Zhang J, Dong X, Tsujimoto G, Okuno Y, Doi M, Okamura H
    • 雑誌名

      Science

      巻: 342 ページ: 85-90

    • DOI

      10.1126/science.1238599

    • 査読あり
  • [雑誌論文] RNA methylation-dependent RNA processing modulates the speed of the circadian clock2013

    • 著者名/発表者名
      Fustin JM, Doi M, Yamaguchi Y, Nishimura S, Yoshida M, Isagawa T, Morioka MS, Kakeya H, Manabe I, Okamura H
    • 雑誌名

      Cell

      巻: 155 ページ: 793-806

    • DOI

      10.1016/j.cell.2013.10.026

    • 査読あり
  • [学会発表] 時差消失マウスの分子機構の解明2013

    • 著者名/発表者名
      山口 賀章、岡村 均
    • 学会等名
      第20回日本時間生物学会学術大会
    • 発表場所
      近畿大学東大阪キャンパス
    • 年月日
      20131109-20131110
    • 招待講演
  • [学会発表] 視交叉上核の外的撹乱因子に対する抵抗性と時差2013

    • 著者名/発表者名
      山口 賀章、溝曽路 祥孝、郡 宏、鈴木 暢、岡村 均
    • 学会等名
      第20回日本時間生物学会学術大会
    • 発表場所
      近畿大学東大阪キャンパス
    • 年月日
      20131109-20131110
  • [学会発表] Molecular, cellular, and physiological dynamics under experimental jet lag2013

    • 著者名/発表者名
      Yoshiaki Yamaguchi and Hitoshi Okamura
    • 学会等名
      XIII Congress of the European Biological Rhythms Society
    • 発表場所
      Munich, Germany
    • 年月日
      20130818-20130822
  • [学会発表] 急性概日リズム睡眠障害である時差症候群の分子機構 Molecular basis of jet-lag syndrome2013

    • 著者名/発表者名
      山口 賀章、岡村 均
    • 学会等名
      第36回日本神経科学大会 Neuro2013
    • 発表場所
      国立京都国際会館
    • 年月日
      20130620-20130623
    • 招待講演
  • [図書] 最新臨床睡眠学-睡眠障害の基礎と臨床2013

    • 著者名/発表者名
      山口賀章, 岡村 均
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      日本臨床社
  • [図書] 代謝内分泌神経ネットワーク2013

    • 著者名/発表者名
      山口賀章, 岡村 均
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      北隆館
  • [備考] 京都大学大学院薬学研究科 医薬創成情報科学専攻 システムバイオロジー分野

    • URL

      www.pharm.kyoto-u.ac.jp/system-biology/

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公開日: 2015-05-28  

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