研究課題
癌の治療を困難にしている一因として腫瘍細胞の転移がある．腫瘍細胞の転移に関与する蛋白として，上皮間葉転移に関与する転写因子Snailと，細胞の移動に関連するプロテアーゼADAM10およびADAM17が見いだされている．これらの蛋白は，機能発現に亜鉛が必須であり，亜鉛配位子を蛋白に作用させ，蛋白から亜鉛を引き抜く，あるいは蛋白中で亜鉛に配位させることができれば，その機能を阻害することができると考えられる．本研究では，我々が開発した亜鉛配位しにこれらの蛋白を特異的に認識する側鎖を連結した化合物を設計・合成することで，癌の浸潤・転移を阻害する新規阻害剤の創製を目的とした．今年度は，ADAM17の認識部位としてアセチレンを持った側鎖の合成を検討し，配位子の側鎖アミノ基へスルホンアミドを形成することで連結することができた．また，カルバメートを形成させて認識部位を導入する方法では，これまで収率にばらつきがあったチアゾリジン環の開環反応を，一定の収率で行うことができる条件を見いだした．このことにより，より柔軟に配位子を合成することが可能となった．今後は，認識部位が持つ官能基の性質や，配位子のどこに認識部位を連結させるかなどを考慮し，それぞれに最適な合成ルートを設定し研究をすすめていく．また合成したそれぞれの化合物についていろいろな活性試験を行い，それらの結果を基にすることでより強力な活性を持つと考えられる化合物の設計・合成をすることができると期待される．
2: おおむね順調に進展している
ADAM17の認識部位としてアセチレンを持った配位子の合成に成功した．また，カルバメートを形成させて認識部位を導入する方法では，チアゾリジン環の開環反応を安定して行う条件を見いだした．
配位子の持つピリジン環の4位への認識部位の導入に関して，より効率的に認識部位を導入することができるように反応の検討を行う．また，側鎖部分に関しては，システインやシステイノールのようにアミノ基ではない部分に認識部位を連結させることができるものを合成していく．また，合成した化合物の生物活性試験を行い，その結果を基により強力な活性を持つと考えられる化合物の設計・合成を展開していく．
ADAM17の認識部位として末端にアミノ基や水酸基を持つ化合物の合成，また側鎖にシステインを持つ配位子の合成など有機合成に必要な試薬やガラス器具等の購入に使用する．その他，研究成果発表や情報収集のための学会参加，研究打合せ等の旅費として使用する．
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Biochemical Pharmacology
巻: 84 (11) ページ: 1470-1481
Synthesis
巻: 44（6） ページ: 909-919
