ビタミンＤ受容体のポケット構造を制御するリガンドの戦略的創製

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590135
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 山本 恵子 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (90147017)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: ビタミンＤ / ビタミンＤ受容体 / アゴニスト / アンタゴニスト / パーシャルアゴニスト / 結晶構造 / 核内受容体 / ポケット構造

研究概要

ビタミンＤ受容体のリガンド結合ポケットの構造可変部位構造を制御するリガンドを創製することで、選択的作用をもつリガンド開発をめざした。その結果、ブチル基を収容するキャビティーの構造を制御する化合物は多数合成できた。それらは、アゴニスト、パーシャルアゴニストからアンタゴニストまで幅広い活性を示した。X線結晶解析の結果、パーシャルアゴニストの一つが、単結晶中に、アゴニスト型とアンタゴニスト型の2つの配座で存在することが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] ビタミンDと関連タンパク質(CYP,DBP,VDR)の構造生命科学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本恵子
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 87 ページ: 669-677
  • 査読あり
• [雑誌論文] Butyl pocket formation in the vitamin D receptor strongly affects the agonistic or antagonistic behavior of ligands (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto N, Sakamaki Y, Haeta M, Kato A, Inaba Y, Itoh T, Nakabayashi M, Ito N, Yamamoto K
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 55 ページ: 4373-4381
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mixed population of antagonist and agonist binding conformers in a single crystal explains partial agonism against vitamin D receptor : Active vitamin D analogues with 22R-alkyl group
  • 著者名/発表者名: Anami Y, Itoh T, Egawa D, Yoshimoto N, Yamamoto K
  • 雑誌名: J. Med. Chem
  • DOI: 10.1021/jm500392t
  • 査読あり
• [学会発表] 結晶構造に基づくビタミンD受容体パーシャルアゴニスト作用の分子基盤研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 穴見康昭、伊藤俊将、山本恵子
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本、熊本大学
  • 年月日: 2014-03-28
• [学会発表] 側鎖に求電子基をもつビタミンD誘導体の設計と合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉澤麻美、吉本暢子、穴見康昭、江川大地、伊藤俊将、山本恵子
  • 学会等名: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京、帝京大学
  • 年月日: 2013-10-26
• [学会発表] ビタミンD受容体の活性コンフォメーション形成を阻止するスーパーアンタゴニストの創製研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤晃、吉本暢子、伊藤俊将、山本恵子
  • 学会等名: 第24回日本レチノイド研究会学術集会
  • 発表場所: 東京、星薬科大学
  • 年月日: 2013-08-30
• [学会発表] Synthesis and Characterization of Active Vitamin D Analogues with 22R-alkyl Group (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuaki Anami, Nobuko Yoshimoto, Toshimasa Itoh, Keiko Yamamoto
  • 学会等名: 14^<th> Tetrahedron Symposium
  • 発表場所: Vienna
  • 年月日: 2013-06-26
• [学会発表] 22R-アルキルビタミンD誘導体/受容体複合体のX線結晶構造解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 穴見康昭、吉本暢子、伊藤俊将、山本恵子
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第8回年会
  • 発表場所: 東京、東京医科歯科大学
  • 年月日: 2013-06-20
• [学会発表] ビタミンD受容体の活性型コンフォメーションを阻止するリガンドの設計 (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤晃、吉本暢子、穴見康昭、江川大地、伊藤俊将、山本恵子
  • 学会等名: 合成と生物活性日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 神奈川、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] 22R-アルキル活性型ビタミンD誘導体の合成と生物活性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 穴見康昭、酒巻雄太、加藤晃、吉本暢子、伊藤俊将、山本恵子
  • 学会等名: 第23回日本レチノイド研究会学術集会
  • 発表場所: 鳥取、米子コンベンションセンター
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] I268T変異.ビタミンD受容体のリガンド結合ドメインの結晶構造 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中林誠、島崎美佳、増野弘幸、清水正人、山本恵子、伊倉貞吉、伊藤暢聡
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第64回大会
  • 発表場所: 岐阜、長良川国際会議場
  • 年月日: 2012-06-23
• [学会発表] Vitamin D Analogs with Simple Side Chain Structure : Agonists, Partial Agonists, and Antagonists for the Vitamin D Receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Keiko Yamamoto, Yuta Sakamaki, Yuka Inaba, Nobuko Yoshimoto, Toshimasa Itoh, Makoto Nakabayashi, Teikichi Ikura, Nobutoshi Ito
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium. Frontier of Medicinal Science
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2011-12-01
• [学会発表] 22R-ブチル活性型ビタミンD誘導体の合成と生物活性評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 穴見康昭、酒巻雄太、蝿田稔、吉本暢子、伊藤俊将、山本恵子
  • 学会等名: ビタミン学会第63回大会
  • 発表場所: 広島、安田女子大学
  • 年月日: 2011-06-05