核内受容体の作用分離を指向したレチノイン酸アナログの開発

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590141
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 神戸薬科大学
• 研究代表者: 和田 昭盛 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (80158683)
• 連携研究者: 岡野 登志夫 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (20131542)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 9cis-レチノイン酸 / ヘテロダイマー / クロスカップリング / テルペン誘導体 / ビニルトリフラート / スズオレフィン / RXR

研究概要

レチノイドX受容体は、他の核内受容体とヘテロダイマーを形成し生理機能を発現することより、脂質代謝異常症や糖尿病など様々な疾患とも関連することが知られている。そこで、RXRのリガンドである9-cis-レチノイン酸のアナログ化合物を合成し、ヘテロダイマーの作用分離が可能なリガンド分子の開発を検討した。
その結果、レチノイン酸の疎水性ユニットであるシクロヘキセン部と続く二重結合を(-)-メントンとベンゼン環で縮環した誘導体MentPhMe及びMentPhEtにおいて、それぞれヘテロダイマーであるPPARγ/RXαおよびRLXRα/RXRαに対する選択性を示す化合物を見出すことができた。

研究成果

• [雑誌論文] Large Spectral Change due to Amido Modes of aβ-Sheet upon the Formation of an Early Photointermediate of Middle Rhodopsin (2013)
  • 著者名/発表者名: Y. Furutani, T. Okitsu, L. Reissig, M. Misuno, M. Homma, A. Wada, Y. Mizutani, Y. Sudo
  • 雑誌名: J. Phys. Chem. B 巻: 117 ページ: 3449-3458
  • DOI: 10.1021/jp308765t
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solid state NMR spectroscopy structure determination of a lipid-embedded heptahelical membrane protein Wang (2013)
  • 著者名/発表者名: R. A. Munro, L. Shi, I. Kawamura, Okitsu, A. Wada, S.-Y. Kim, K.-W. Jung, L. Brown, V. Ladizhansky
  • 雑誌名: Nature Method 巻: 10 ページ: 1007-1012
  • DOI: 10.1038/NMETH.2635
  • 査読あり
• [雑誌論文] Menadione (Vitamin K3) Is a Catabolic Product of Oral Phylloquinone (Vitamin K1) in the Intestine and a Circulating Precursor of Tissue Menaquinone-4 (Vitamin K2) in Rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Y. Hirota, N. Tugawa, K. Nakagawa, Y. Suhara, K. Tanaka, Y. Uchino, A. Takeuchi, N. Sawada, M. Kamao, A. Wada, T. Okitsu, T. Okano
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 288 ページ: 33071-33080
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.477356
  • 査読あり
• [雑誌論文] Substrate Specificity and Subcellular Localization of the Aldehyde-Alcohol Redox-coupling Reaction in Carp Cones (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato, T. Fukagawa, S. Tachibanaki, Y. Yamano, A. Wada, S. Kawamura
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 288 ページ: 36589-36597
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.521153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tandem Migration-Carboalkoxylation of o-isocyanophennyl Acetals Leading to Benzoxazoles (2012)
  • 著者名/発表者名: Okitsu, K. Nagase, N. Nishio, A. WAda
  • 雑誌名: Org. Lett 巻: 14 ページ: 708-711
  • DOI: 10.1021/ol207175a
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-Activity Relationship of Novel Menaquinone-4 Analogues : Modification of the Side Chain Affects their Biological Activities (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Suhara, N. Honda, T. Okitsu, M. Sakai, M. Watanabe, K. Nakagawa, A. Wada, K. Takeda, K. Takahashi, H. Tokiwa, T. Okano
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 55 ページ: 1553-1558
  • DOI: 10.1021/jm2013166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between nuptial colors and visual sensitivities tuned by opsins leads to species richness in sympatric Lake Victoria cichild fishes (2012)
  • 著者名/発表者名: R. Miyagi, Y. Terai, M. Aibara, T. Sugawara, H. Imai, H. Tachida, S. I. Mzighani, T. Okitsu, A. Wada, N. Okada
  • 雑誌名: Mol. Biol. Evol 巻: 29(11) ページ: 3281-3296
  • DOI: 10.1093/molbev/mss139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Replacement of the hydrophobic part of 9-cis- retinoic acid with cyclic terpenoid moiety results in RXR-selective agonistic activity (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Okitsu, K. Sato, K. Iwatsuka, N. Sawada, K. Nakagawa, T. Okano, S. Yamada, H. Kakuta, A.Wada
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 19 (9) ページ: 2939-2949
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.03.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iodocyclization of Hydroxylamine Derivatives Based on the Control of Oxidative Aromatization Leading to 2,5-Dihydroisoxazoles and Isoxazoles (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Okitsu, K. Sato, T. M. Potewar, A. Wada
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 76(8) ページ: 3438-3449
  • DOI: 10.1021/jo200407b
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Novel Vitamin K_2 Analogues with Modification at the-Terminal Position and their Biological Evaluation as Potent Steroid and Xenobiotic Receptor (SXR) Agonists (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Suhara, M. Watanabe, K. Nakagawa, A. Wada, Y. Ito, K. Takeda, K. Takahashi, T. Okano
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 54(12) ページ: 4269-4273
  • DOI: 10.1021/jm200025f
  • 査読あり
• [雑誌論文] UV-Sensitive Photoreceptor Protein OPN5 in Humans and Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: D. Kojima, S. Mori, M. Torii, A. Wada, R. Morishita, Y. Fukada
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 (on-line journal) ページ: e26388
  • DOI: 10.1371/journal.Pone.0026388
  • 査読あり
• [学会発表] 9位置換11Z-レチナールアナログを用いたロドプシンアナログのコンホメーション解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 和田昭盛、藤岡直子、伊藤允好、今井啓雄、七田芳則
  • 学会等名: 第57回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
  • 発表場所: さいたま
  • 年月日: 2013-10-06
• [学会発表] メントン由来二環性骨格を有する9-cis-レチノイン酸誘導体の合成とRXRアゴニスト活性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志、山田翔也、加来田博貴、和田昭盛
  • 学会等名: 日本レチノイド研究会第24回学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-08-30
• [学会発表] 7-オキソレチノイン酸誘導体の合成と構造特性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山野由美子、笠原奈那子、脇本友絵、和田昭盛
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第65回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-05-18
• [学会発表] 11, 12位を7員環で固定した全-トランス-レチナールの合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 近野沙織、辻本麻里、和田昭盛
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第65回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-05-18
• [学会発表] 11-シス-デメチルレチノイン酸類の効率的合成とその生物活性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 辻本麻里、近野沙織、沖津貴志、松浦直美、中川公恵、岡野登志夫、和田昭盛
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第65回大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-05-18
• [学会発表] 合成化学的アプローチによる新規レチノイン酸アナログ、7-ヒロドキシレチノイン酸の構造確認 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山野由美子、脇本友絵、笠原奈那子、和田昭盛
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-30
• [学会発表] メントン由来の二環性骨格を有する9-cis-レチノイン酸誘導体型RXRアゴニストの創製 (2012)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志、山田翔也、加来田博貴、和田昭盛
  • 学会等名: 第30回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-28
• [学会発表] 遠隔不斉誘起型ヨード環化反応の-光学活性なスピロ化合物の合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志、村井ちはる、和田昭盛
  • 学会等名: 第62回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 西宮
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] 9-シス-3-アミノレチノールの合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 和田昭盛、守行美郷、山野由美子
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第64回大会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2012-06-22
• [学会発表] メントン由来の二環性骨格を有する9-cis-レチノイン酸誘導体の合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志、島浩一、山田翔也、加来田博貴、和田昭盛
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] シクロヘキセン環を修飾したレチノイン酸類の生物活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 和田昭盛、松浦直美、中川公恵、岡野登志夫
  • 学会等名: 第2回近畿地区ビタミン懇話会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] ヨウ素試薬のリガンド効果による酸化的芳香化の制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 沖津貴志、弓立沙希、佐藤可奈、和田昭盛
  • 学会等名: 第37回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2011-11-07
• [学会発表] ゲラニルゲラノイン酸類似体の合成と生物活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 和田昭盛、沖津貴志、町谷友紀奈、中川公恵、岡野登志夫
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第63回大会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2011-06-05
• [図書] 基礎から学ぶスペクトル解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 和田昭盛
  • 総ページ数: 143
  • 出版者: 廣川書店
• [図書] NEW薬学機器分析、第2版 (2011)
  • 著者名/発表者名: 和田昭盛, 他
  • 総ページ数: pp112-146, pp275-297
  • 出版者: 廣川書店
• [備考] 神戸薬科大学生命有機化学研究室
  • URL: http://www.kobepharma-u.ac.jp/~ocls/
• [産業財産権] テルペノイド由来二環性骨格を有するレチノイド化合物 (2012)
  • 発明者名: 和田 昭盛、沖津 貴志、加来田 博貴
  • 権利者名: 和田 昭盛、沖津 貴志、加来田 博貴
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2012-043411
  • 出願年月日: 2012-02-29
  • 外国