| 研究概要 |
ジヒドロピラジン類（DHP 類）は、糖化反応中間体の一つであり、生体内や食品中に非酵素的に産生することが知られている。さらに、近年、糖尿病合併症の発症に糖化反応産物の関与が示唆されたことから、その生体影響の解明は重要な研究課題の一つとなっている。申請者らは、遺伝子への影響を起点とした DHP 類の生体への影響を明らかにするため検討を行った。その結果、DHP 類によるヒト肝ガン細胞への細胞障害作用が、細胞内グルタチオンバランスの崩壊を伴って引き起こされることを明らかにした。この細胞障害に、遺伝子の障害が関与することを明らかにすることはできなかった。しかしながら、グルタチオンバランスの崩壊は細胞内における redox balance の崩壊を意味している。そこで、本年度は、DHP による細胞内 redox factor の変動を観察した。その結果、3-hydro-2,2,5,6-tetramethylpyrazine を曝露した細胞において、酸化的ストレス応答性遺伝子である heme oxygenase-1 と glutamate cysteine ligase catalytic subunit の mRNA が顕著に増加した。また、抗 DHP ポリクローナル抗体を用いた競合的 ELISA を行った結果、健常者血清に比べ糖尿病患者血清において DHP 量が増加していることが明らかとなった。本研究成果から、DHP 類は、酸化的ストレスの発生に伴う Nrf2-ARE signal pathway の活性化を介して生体に影響を及ぼし、その濃度は、健常者に比べ糖尿病患者において増加していることが明らかとなった。従って、DHP 類と糖尿病合併症とは大きく関連性があると推測された。
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