部位差を考慮した薬物の消化管吸収性評価システムの構築とその製剤設計最適化への応用

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590175
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 白坂 善之 金沢大学, 薬学系, 助教 (60453833)
• 研究分担者: 玉井 郁巳 金沢大学, 薬学系, 教授 (20155237) ; 中西 猛夫 金沢大学, 薬学系, 准教授 (30541742)
• キーワード: 薬学 / 薬物動態学 / 経口吸収 / 徐放性製剤 / トランスポーター / 代謝酵素 / 薬物間相互作用 / 生体分子

研究概要

平成25年度における研究では、有機アニオントランスポーター(OATP)上に特徴の異なるMBSが存在することを示し、OATPの基質薬物間で輸送部位が異なるだけでなく、同一薬物であってもその濃度/投与量により主たる輸送部位が変化する可能性を見出した。したがって、薬物間相互作用(DDI)をより精度高く予測するためには対象となる薬物がOATPの基質であるか否かの評価に留まらず、その投与量までも考慮して評価する必要性があると考えられた。一方、薬物の消化管吸収にはトランスポーターのみならずチトクロームP450(CYP)に代表される代謝酵素なども有意に関与していることが知られる。そこで平成25年度における研究では、CYP3Aを介したDDIを適切に予測できる方法論を確立することを目的とした詳細な検討を加えた。その結果、CYP3Aを介したDDIはCYP3A5遺伝子型および発現レベルにより規定されている可能性が示された。また、CYP3A5代謝過程を考慮したモデル解析により、CYP3A5発現レベル依存的なIC50値を予測できることが実証された。さらに、CYP2C19を介した薬物代謝における個体差について、主要な3遺伝子多型(CYP2C19*1B、*2Aおよび*17)の組み合わせ（ディプロタイプ）に着目して詳細な検討を試みた。その結果、CYP2C19を介した薬物代謝の個体差がディプロタイプに起因したCYP2C19発現レベルの違いに起因していることが示唆された。以上の成果を含め、平成23-25年度の研究全体を通じ、薬物の吸収動態、体内動態ならびに相互作用を理解する上で極めて重要な知見を収集することが出来た。今後、これらの成果がさらなる応用発展を遂げ、新しい薬物吸収性評価システムの提唱を促し、製薬企業における医薬品開発の効率化、さらには臨床における医薬品の適正使用に貢献できるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Substrate- and dose-dependent drug interactions with grapefruit juice caused by multiple binding sites on OATP2B1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Y, Mori T, Murata Y, Nakanishi T, and Tamai I.
  • 雑誌名: Pharm Res. 巻: In Press ページ: In Press
  • DOI: 10.1007/s11095-014-1305-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] MDR1 is related to intestinal epithelial injury induced by acetylsalicylic acid. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kugai M, Uchiyama K, Tsuji T, Yoriki H, Fukui A, Qin Y, Higashimura Y, Mizushima K, Yoshida N, Katada K, Kamada K, Handa O, Takagi T, Konishi H, Yagi N, Yoshikawa T, Shirasaka Y, Tamai I, Naito Y, and Itoh Y.
  • 雑誌名: Cell Physiol Biochem. 巻: 32 ページ: 942-950
  • DOI: 10.1159/000354497.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Major active components in grapefruit, orange and apple juices responsible for OATP2B1-mediated drug interactions. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Y, Shichiri M, Mori T, Nakanishi T, and Tamai I.
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 巻: 102 ページ: 3418-3426
  • DOI: 10.1002/jps.23653.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of CYP3A5 expression on the inhibition of CYP3A-catalyzed drug metabolism: impact on modeling CYP3A-mediated drug-drug interactions. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Y, Chang SY, Grubb MF, Peng CC, Thummel KE, Isoherranen N, Rodrigues AD.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 巻: 41 ページ: 1566-1574
  • DOI: 10.1124/dmd.112.049940.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of CYP2C19 and CYP3A4 by omeprazole metabolites and their contribution to drug-drug interactions. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirasaka Y, Sager JE, Lutz JD, Davis C, and Isoherranen N.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 巻: 41 ページ: 1414-1424
  • DOI: 10.1124/dmd.113.051722.
  • 査読あり
• [学会発表] Interindividual Variability of CYP2C19-Catalyzed Drug Metabolism Due to Differences in the Diplotypes (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Shirasaka, Amarjit S. Chaudhry, Timothy Wong, Justina C. Calamia, Nina Isoherranen, Allan E. Rettie, Erin G. Schuetz, and Kenneth E. Thummel.
  • 学会等名: 10th International ISSX Meeting
  • 発表場所: The Westin Harbour Castle (Toronto, Canada)
  • 年月日: 20130930-20131003
• [学会発表] Inhibition of CYP2C19 and CYP3A4 by Omeprazole and its Metabolites
  • 著者名/発表者名: Jennifer E. Sager, Yoshiyuki Shirasaka, Justin D. Lutz, Connie Davis, and Nina Isoherranen.
  • 学会等名: 18th International Conference on Cytochrome P450
  • 発表場所: Husky Union Building (HUB), University of Washington (Seattle, USA)
• [学会発表] Impact of CYP3A5 Expression on CYP3A-Mediated Drug-Drug Interactions –Based on Research Abroad for Improving English, Experiencing Other Cultures, Meeting New People, Challenging Myself, and Becoming Global Expert in Pharmaceutics-
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Shirasaka
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: ウインクあいち/愛知県産業労働センター (名古屋)
  • 招待講演
• [学会発表] Inhibition of CYP2C19 and CYP3A4 by Omeprazole Metabolites and Their Contribution to Drug-Drug Interactions
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Shirasaka, Jennifer Sager, Justin Lutz, Connie Davis, and Nina Isoherranen.
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: ウインクあいち/愛知県産業労働センター (名古屋)