腎透析がん患者におけるＳＮ－３８の排泄遅延のメカニズム解明・最適透析法設計

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590198
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 昭和大学 (2013); 埼玉医科大学 (2011-2012)
• 研究代表者: 藤田 健一 昭和大学, 腫瘍分子生物学研究所, 准教授 (60281820)
• 連携研究者: 佐々木 康綱 昭和大学, 医学部, 教授 (20235279) ; 岡崎 康司 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (80280733) ; 加藤 将夫 金沢大学, 薬学系, 教授 (30251440)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: SN-38 / 排泄遅延 / 腎機能低下 / 尿毒素 / OATP1B1 / 発現低下 / 肝消失型抗がん薬

研究概要

本申請研究では，(1)肝消失型であるSN-38のOATP1B1によるヒト肝細胞への取り込み活性を，尿毒素が直接的に阻害すること，(2)尿毒症血漿中に含まれる物質がOATP1B1および1B3の発現を低下することを明らかにした．これらの機序は少なくとも部分的には，透析を要するほど腎機能の低下したがん患者におけるSN-38の排泄の遅延の原因であると考えられる．これらの知見は，「肝消失型薬物であれば腎障害患者に比較的安全である」とする従来の常識が，イリノテカン塩酸塩には当てはまらないことを示す．

研究成果

• [雑誌論文] Direct inhibition and down-regulation by uremic plasma components of hepatic uptake transporter for SN-38, an active metabolite of irinotecan, in humans (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Sasaki Y, Kato Y(他9名)
  • 雑誌名: Pharm Res 巻: 31 ページ: 204-15
  • DOI: 10.1007/s11095-013-1153-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 腎機能障害患者における肝消失型抗がん薬の特異な体内動態について (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田健一
  • 雑誌名: ファルマシア「最前線」 巻: 50 ページ: 300-304
  • URL: http://farumashia.pharm.or.jp/mokuji/mokuji.html
• [雑誌論文] Optimization of cancer chemotherapy on the basis of pharmacokinetics and pharmacodynamics : from patients enrolled in clinical trials to those in the 'real world' (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Sasaki Y
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 29 ページ: 20-8
  • URL: https://www.jstage.jst.go.jp/browse/dmpk/29/0/_contents
  • 査読あり
• [雑誌論文] 腎機能障害がん患者におけるイリノテカン塩酸塩の特異な体内動態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田健一
  • 雑誌名: シスプラチンによる腎機能障害のメカニズム月刊薬事 巻: 55 ページ: 49-54
  • URL: http://www.jiho.co.jp/tabid/162/Default.aspx
• [学会発表] 透析を実施中のがん患者におけるイリノテカン塩酸塩の至適投与に向けた臨床・基礎研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田健一
  • 学会等名: 第47回制癌剤適応研究会
  • 発表場所: 名古屋 (シンポジウム)
  • 年月日: 2014-03-07
• [学会発表] 透析を施行中のがん患者におけるイリノテカン塩酸塩の至適投与に向けた臨床・基礎研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田健一
  • 学会等名: 第34回日本臨床薬理学会
  • 発表場所: 東京 (シンポジウム)
  • 年月日: 20131204-06
• [学会発表] Direct Inhibition and Down-regulation by Uremic Plasma Components of Hepatic Uptake Transporter for SN-38, an Active Metabolite of Irinotecan, in Humans (2013)
  • 著者名/発表者名: Okumura H, Fujita K, Masuo Y, Sugiura T, Nakamichi N, Watanabe Y, Suzuki H, Sunakawa Y, Shimada K, Kawara K, Sasaki Y, Kato Y
  • 学会等名: 28^<th> Japanese Society for the Study of Xenobiotics annual meeting
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20131009-11
• [学会発表] Down-regulation by uremic plasma components of hepatic uptake transporter for SN-38 in humans (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Nakamichi N, Sunakawa Y, Shimada K, Kawara K, Sasaki Y, Kato Y
  • 学会等名: 72^<nd> Japan Cancer Association meeting
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 20131003-05
• [学会発表] OATP1B1-mediated hepatic uptake of SN-38, an active metabolite of irinotecan, and its inhibition by uremic toxins in humans (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Sugiura T, Okumura H, Umeda S, Nakamichi N, Sasaki Y, Kato Y
  • 学会等名: 114^<th> American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics annual meeting
  • 発表場所: Indianapolis
  • 年月日: 20130306-09
• [学会発表] Partial inhibition by uremic toxins of hepatic uptake of an active metabolite SN-38 of irinotecan in humans (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Sugiura T, Umeda S, Okumura H, Nakamichi N, Sasaki Y, Kato Y
  • 学会等名: 33^<rd> Annual meeting of the Japanese Society of Clinical Pharmacology and Therapeutics
  • 発表場所: Naha
  • 年月日: 20121129-1201
• [学会発表] 透析を要するほど腎機能の低下したがん患者におけるイリノテカンの至適投与に向けた臨床研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤田健一
  • 学会等名: 第33回日本臨床薬理学会
  • 発表場所: 那覇(シンポジウム)
  • 年月日: 20121129-1201
• [学会発表] Involvement of OATP and inhibition by uremic toxins in hepatic uptake of an anticancer agent SN-38 in humans (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugiura T, Fujita K, Okumura H, Umeda S, Nakamichi N, Sasaki Y, Kato Y
  • 学会等名: 27^<th> Japanese Society for the Study of Xenobiotics annual meeting
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20121120-22
• [学会発表] Characterization of hepatic uptake mechanism for SN-38, an active metabolite of the anticancer agent irinotecan in humans (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Sugiura T, Umeda S, Okumura H, Nakamichi N, Sasaki Y, Kato Y
  • 学会等名: The 18^<th> International Society for the Study of Xenobiotics North American Regional meeting
  • 発表場所: Dallas
  • 年月日: 20121014-18
• [学会発表] Partial inhibition by uremic toxins of hepatic uptake of an active metabolites SN-38 of irinotecan in humans (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Sugiura T, Nakamichi N, Akiyama Y, Sasaki Y, Kato Y
  • 学会等名: 71^<st> Japan Cancer Association meeting
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 20120919-21