サリドマイド等の医療用医薬品から生成するヒト反応性代謝物の検出と評価

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590200
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274)
• 研究分担者: 清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90307075) ; 村山 典惠 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 薬物代謝

研究概要

ヒト肝細胞移植キメラマウスに医薬品サリドマイドを同時あるいは前投与すると、併用したヒトP450 3A指標医薬品の消失が亢進した。ヒト肝培養細胞系の同酸化酵素活性およびP450 3A mRNA量はサリドマイドにより上昇した。核内調節因子を調べるマイクロアレイ試験法では、サリドマイドは核内受容体PXRのリガンドとなった。サリドマイドの芳香環水酸化に伴い、還元型グルタチオンと結合しうるヒト型反応性代謝物が生成すること、酵素誘導や酵素活性促進を含めた薬物相互作用惹起の可能性が示唆された。以上、サリドマイドは核内レセプターを介してヒト肝薬物代謝酵素の誘導効果を有し、自身を反応性代謝物へ導くと結論づけた。

研究成果

• [雑誌論文] Thalidomide increases human hepatic cytochrome P450 3A enzymes by direct activation of pregnane X receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Murayama, N., van Beuningen, R., Suemizu, H., Guguen-Guillouzo, C., Shibata, N., Yajima, K., Utoh, M., Shimizu, M., Chesne, C., Nakamura, M., Guengerich, F. P., Houtman, R., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Chem.Res.Toxicol 巻: 27 ページ: 304-307
  • DOI: 10.1021/tx4004374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human cytochrome P450 oxidation of 5-hydroxythalidomide and pomalidomide, an amino analog of thalidomide (2014)
  • 著者名/発表者名: Chowdhury G, Shibata N, Yamazaki H and Guengerich FP
  • 雑誌名: Chem. Res.Toxicol 巻: 27 ページ: 147-156
  • DOI: 10.1021/tx4004215
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo drug interactions of the teratogen thalidomide with midazolam : Heterotropic cooperativity of human cytochrome P450 in humanized TK-NOG mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Suemizu, H., Murayama, N., Utoh, M., Shibata, N., Nakamura, M., and Guengerich, F. P
  • 雑誌名: Chem.Res.Toxicol 巻: 26 ページ: 486-489
  • DOI: 10.1021/tx400008g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma concentrations of melengestrol acetate in humans extrapolated from the pharmacokinetics established in in vivo experiments with rats and chimeric mice with humanized liver and physiologically based pharmacokinetic modeling (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukada, A., Suemizu, H., Murayama, N., Takano, R., Shimizu, M., Nakamura, M., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Regul.Toxicol.Pharmacol 巻: 65 ページ: 316-324
  • DOI: 10.1016/j.yrtph.2013.01.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical evidence of the pharmacokinetics change in thalidomide therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, K., Matsuzawa, N., Ohmori, S., Ando, Y., Yamazaki, H., and Matsunaga, T
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet 巻: 28 ページ: 38-43
  • DOI: 10.2133/dmpk.DMPK-12-RV-089
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo formation of dihydroxylated and glutathione conjugate metabolites derived from thalidomide and 5-hydroxythalidomide in humanized TK-NOG mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Suemizu, H., Shimizu, M., Igaya, S., Shibata, N., Nakamura, N., Chowdhury, G., and Guengerich, F.P
  • 雑誌名: Chem Res Toxicol 巻: 25 ページ: 274-276
  • DOI: 10.1021/tx300009j
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different metabolites of human hepatotoxic pyrazolopyrimidine derivative 5-n-butyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine produced by human, rat, and monkey cytochrome P450 1A2 and liver microsomes (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuribayashi, S., Uno, Y., Naito, S., and Yamazaki, H
  • 雑誌名: Basic Clin.Pharmacol.Toxicol 巻: 110 ページ: 405-408
  • DOI: 10.1111/j.1742-7843.2011.00823.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo formation of a glutathione conjugate derived from thalidomide in humanized uPA-NOG mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Suemizu, H., Igaya, S., Shimizu, M., Shibata, N., Nakamura, M., Chowdhury, G. and Guengerich, F. P
  • 雑誌名: Chem.Res.Toxicol 巻: 24 ページ: 287–289
  • DOI: 10.1021/tx200005g
  • 査読あり
• [備考]
  • URL: http://www.shoyaku.ac.jp/laboratory/doutai.htmlhttp://www.researcherid.com/rid/A-6081-2011