胆汁酸を核化合物とする新規プロドラッグの創製

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590209
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 三田村 邦子 近畿大学, 薬学部, 准教授 (70242526)
• 研究分担者: 池川 繁男 近畿大学, 薬学部, 教授 (90111301)
• キーワード: 胆汁酸 / N-アセチルシステイン / ウルソデオキシコール酸 / アフィニティー抽出 / 胆汁

研究概要

本年度は、24年度の研究成果を踏まえ、以下の研究を行った。
1．ウルソデオキシコール酸（UDCA）の重水素標識N-アセチルシステイン（d3-NAC）抱合体を合成し、LC/MS/MSにより精製する特徴的イオンを精査するとともに、定量法を開発した。次いで、UDCAとd3-NACを投与したラット尿中に、UDCA-d3-NAC抱合体が排出されていることを明らかにし、投与されたUDCAが代謝活性化後、d3-NACと直接縮合する可能性が示唆された。これは、薬物として投与されたUDCA誘導体の代謝経路を明らかにするうえで重要な知見となる。
2．UDCA親和タンパク質の捕捉を目的としたアフィニティー抽出用基材として、24年度に合成したUDCAの側鎖側を固定化した不溶性担体に加え、ステロイド骨格3位側を固定化した不溶性担体を調製すべく、3位にカルボキシル基を有するUDCA誘導体の合成を行った。すなわち、UDCAの側鎖カルボキシル基をトリクロロエチルエステル基で保護した後、3位水酸基をt-ブチルジメチルシリルエーテル化、7位水酸基をアセチル化した。引き続きクロム酸により3位を脱保護するとともにカルボニルに酸化し、カルボキシルメチルエステル誘導体を合成した。これを活性エステル化後、アミノ基をリアクターとして有する不溶性担体に結合して、先に調製した不溶性担体と相補的に用いることにより、UDCAの側鎖並びにステロイド骨格の両者に親和性を示すタンパク質の捕捉が可能となり、これを同定することにより、UDCAの薬理作用発現機構の解明の一助となると考えられる。
3．爬虫類や魚類の胆汁中に新規抱合型胆汁酸が存在することを明らかにし、新たな胆汁酸誘導体候補を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Simultaneous determination of 18 tetrahydrocorticosteroid sulfates in human urine by liquid chromatography/electrospray Ionization-tandem mass spectrometry. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mitamura K., Satoh (ne Okihara) R., Kamibayashi M., Sato K., Iida T., Ikegawa S.
  • 雑誌名: Steroids 巻: 2014 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2014.03.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] LC/MS/MS of steroids having vicinal diol as electrospray-active boronates. (2013)
  • 著者名/発表者名: Higashi T., Kawasaki K., Matsumoto N., Ogawa S., Mitamura K., Ikegawa S.
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull. 巻: 61 ページ: 326-332
  • DOI: 10.1248/cpb.c12-00979
  • 査読あり
• [雑誌論文] An efficient synthesis of 7alpha,12alpha-dihydroxy-4-cholesten-3-one and its biological precursor 7alpha-hydroxy-4-cholesten-3-one: Key intermediates in bile acid biosynthesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa S., Zhou B., Kimoto Y., Omura K., Kobayashi A., Higashi T., Mitamura K., Ikegawa S., Hagey L. R., Hofmann A. F., Iida T.
  • 雑誌名: Steroids 巻: 78 ページ: 927-937
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2013.05.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clostridium scindens: a human gut microbe with a high potential to convert glucocorticoids into androgens. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ridlon J. M., Ikegawa S., Alves J. M., Zhou B., Kobayashi A., Iida T., Mitamura K., Tanabe G., Serrano M., De Guzman A., Cooper P., Buck G. A., Hylemon P. B.
  • 雑誌名: J.Lipid. Res. 巻: 54 ページ: 2437-2449
  • DOI: 10.1194/jlr.M038869.
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-Methyltaurine N-acyl amidated bile acids and deoxycholic acid in the bile of angelfish (Pomacanthidae): a novel bile acid profile in Perciform fish. (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh (nee Okihara) R., Saito T., Ogata H., Ohsaki A., Iida T., Asahina K., Mitamura K., Ikegawa S., Hofmann A. F., Hagey L. R.
  • 雑誌名: Steroids 巻: 80 ページ: 15-23
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2013.11.014.
  • 査読あり
• [学会発表] LC/ESI-MS/MSによるラット胆汁中抱合型フェニル酢酸の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三田村邦子、大橋勇斗、山本哲志、多賀 淳、池川繁男
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市総合体育館（熊本県熊本市）
  • 年月日: 20140328-20140330
• [学会発表] メープルシュガーにおける血糖値上昇抑制効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 多賀淳、長井紀章、山本哲志、三田村邦子、伊藤 吉將
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市総合体育館（熊本県熊本市）
  • 年月日: 20140328-20140330
• [学会発表] ピラルクー(Arapaima gigas)の胆嚢胆汁から新規胆汁酸タウリン抱合体の単離と構造決定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 齊藤徹也、佐藤梨香、関口匠太郎、飯田隆、池川繁男、三田村邦子
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市総合体育館（熊本県熊本市）
  • 年月日: 20140328-20140330
• [学会発表] プロテオーム解析を用いたlumicanの膵臓癌細胞増殖制御機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本哲志、木場克斗、三田村邦子、工藤光洋、内藤善哉、多賀 淳
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市総合体育館（熊本県熊本市）
  • 年月日: 20140328-20140330
• [学会発表] ショットガンプロテオミクス解析による大腸癌早期発見のための新規診断マーカーの探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上村健太朗、山本哲志、三田村邦子、工藤光洋、内藤善哉、多賀 淳
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市総合体育館（熊本県熊本市）
  • 年月日: 20140328-20140330
• [学会発表] High Speed Determination of Protein Molecular Weight by Capillary Electrophoresis (2014)
  • 著者名/発表者名: Taga A., Miyazaki Y., Yamamoto T., Mitamura K.
  • 学会等名: 13th International Symposium on Hyphenated Techniques in Chromatography and Separation Technology (HTC-13)
  • 発表場所: Congress Centre Oud Sint-Jan (Bruges, Belgium)
  • 年月日: 20140128-20140130
• [学会発表] 尿中ステロイド抱合体のLC-MS/MS (2013)
  • 著者名/発表者名: 三田村邦子
  • 学会等名: 第60回日本臨床検査医学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 20131101-20131105
• [学会発表] Reversal of NAFL Through Selective Increased Intracellular Hepatic Cholesterol Catabolism (2013)
  • 著者名/発表者名: Kakiyama G. Marques D., Mitamura K., Ikegawa S., Ren S., Rodriguez-Agudo D., Copper P., Hylemon P., Zhou H., Pandak W. M.
  • 学会等名: The Liver Meeting (AASLD 2013)
  • 発表場所: The Walter E. Washington Convention Center (Washington, DC, USA)
  • 年月日: 20131101-20131105
• [学会発表] Proteomic profiling of formalin-fixed paraffin-embedded colorectal cancer tissue for identification of novel biomarker. (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本哲志、工藤光洋、Peng Wei-Xia、高田英志、三田村邦子、多賀淳、内藤善哉
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 20131003-20131005