| 研究課題/領域番号 |
23590252
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| 研究機関 | 旭川医科大学 |
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研究代表者 |
野津 司 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (30312367)
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| 研究分担者 |
奥村 利勝 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60281903)
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| 研究期間 (年度) |
2011-04-28 – 2014-03-31
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| キーワード | 消化管機能 |
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| 研究概要 |
オレキシンの胃運動への作用を，意識下非拘束のラットで検討した．オレキシンを大槽内に投与すると，胃運動は促進した．アトロピンを腹腔内投与すると，オレキシン中枢投与の刺激反応は阻止された．2-DGを静脈内投与すると，胃運動は促進した．オレキシンの拮抗薬である，SB-334687を大槽内投与すると，2-DGの促進反応は抑制された．以上より，内因性に分泌される脳内のオレキシンは，迷走神経を介して，胃運動を促進することを明らかにした．さらにCRFとオレキシンのinteractionについて研究を進め，オレキシンの中枢投与による胃運動促進は，CRFの拮抗薬を中枢に投与しておくと，抑制されることが明らかとなった．一方CRFを皮下注すると，胃運動は用量依存性に促進した．CRFは末梢，あるいは中枢投与すると，胃排出は抑制されるが，末梢投与すると，胃運動は促進することが明らかとなり，胃排出の結果と相反する結果が得られた．この作用は末梢のCRF type1受容体を介する作用であり，CRFtype2 受容体の刺激は，CRFの胃運動刺激作用を抑制した．これはストレスによって起きる生体反応には，必ずその反応にブレーキをかける経路が，生体の生存のために必要であるという仮説を裏付けるものである．一方ストレス負荷により，胃排出は抑制され，この作用は末梢のCRFtype2受容体を介することが明らかとなっている．しかし，実際に胃運動を測定すると，胃運動はストレス負荷中，著明に亢進している．これまでその機序が明らかとなっていなかったが，今回の末梢CRF投与による胃運動促進作用が，その機序である可能性が高くなった．さらに詳細な機序を説明するため実験を継続中である．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
H23年4月には，オレキシンの大槽内投与が大腸運動を促進し，便排出を促進させることを論文上で報告しており，今回の研究と併せて，オレキシンの上部，下部消化管運動への効果を明らかにしたこととなる．さらにCRFとオレキシンのinteractionの証拠を示し，CRFの末梢作用で，これまで全く報告されていない，胃運動促進作用を明らかとした．この事実の機序を，CRFサブタイプ受容体の作用より，その詳細を明らかとして，CRF受容体のcounter regulationと，生体がストレスに対応するための，その生理的な意義を示唆するに至った．当初の予想以上の成果，結果が得られたため，ストレスによる消化管運動の変化のその詳細なメカニズムを，新しい視点より解析ができている．
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| 今後の研究の推進方策 |
上記のような画期的な末梢CRF作用の結果が得られたため，今度はストレス反応の詳細なメカニズムを明らかにするために，この末梢CRFがいかに関与しているのか研究を進めていく．Water-avoidance stressは，大腸運動を促進させるが，胃運動に与える効果については，報告がない．そこでこのストレスを負荷しつつ，無拘束，意識下の状態で，ラットの胃運動を測定する．胃運動が変化すれば，その作用機序を明らかとする．このメカニズムに，末梢CRFが関与するものと予測される．さらに胃排出を測定して，どのような変化が得られるかを明らかにする．
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| 次年度の研究費の使用計画 |
当初，データ解析にコンピュータを導入する予定であったが，実験の進行，結果によりさらなる追加実験が必要となったため，試薬を多量に購入するに至り，導入を見送っている．また，成果発表のため，海外学会への参加を考えていたが，画期的な実験結果が得られたため，まず論文で発表することが重要であると考え，こちらを優先させている．そのため，研究費に幾分余裕ができているが，実験の進行により，さらなる物品費（試薬など）が必要になると予想され，それを考慮しながら補助金を使用するようにしている．
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