• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2012 年度 実施状況報告書

間歇的低酸素負荷に伴う臓器別ストレス応答とラジカルスカベンジによる新たな治療戦略

研究課題

研究課題/領域番号 23590267
研究機関大阪医科大学

研究代表者

林 哲也  大阪医科大学, 医学部, 非常勤講師 (30257852)

キーワード間歇的低酸素負荷 / β1受容体遮断薬 / 酸化ストレス / 心リモデリング
研究概要

これまでの研究により、間歇的低酸素曝露による左心室リモデリングは、酸化ストレスの増加により引き起こされ、水素ガス吸入によるヒドロキシラジカル消去にて予防可能であることが明らかとなった。一方、選択的アドレナリンβ1受容体遮断薬であるセリプロロールは抗高血圧作用のみならず、抗酸化作用も持つことが報告されている。そこで、セリプロロールによる交感神経抑制作用と抗酸化作用が左心室リモデリングを減弱するかを検討した。
8週齢の雄性C57BL/6Jマウスを用い、実験開始1週間前に、右頸動脈にラジオテレメトリー送信機を挿入した。通常酸素濃度下で飼育するnormoxia群と、一日あたり8時間の割合で酸素濃度が30秒ごとに5%と21% に交互に変わるチャンバー内で飼育する間歇的低酸素群に分け、それぞれ10日間飼育した。また、各群に、セリプロロール (100mg/kg/day) あるいはvehicleを1日1回経口投与することにより計4群に分けた。
左室収縮期血圧は間歇的低酸素曝露により上昇傾向を示したが、セリプロロール処置により抑制傾向がみられた。一方、右室収縮期血圧は4群間で差はみられなかった。また、間歇的低酸素曝露により左心室心筋横径、血管周囲線維化、酸化ストレスの指標であるDHE蛍光および4-HNE発現量、TNF-α、BNP mRNA発現量、アルギナーゼII発現量の増加、eNOS発現量の減弱が認められた。さらに、間歇的低酸素曝露中に著しい血圧変動がみられたが、これらの変化はすべてセリプロロール処置により抑制された。
以上の結果より、セリプロロールによる血圧の変動の抑制、酸化ストレスおよび炎症性サイトカインの減少、eNOS発現減少の抑制が、間歇的低酸素曝露に伴う左心室リモデリングの発症・進展に重要な役割を果たしている可能性があり、臨床的にも極めて重要な知見であると考えられる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当該年度の研究結果は国内外の学会にて発表した。また、選択的アドレナリンβ1受容体遮断薬であるセリプロロールを用いた実験結果は、Hypertension Researchにacceptされている。

今後の研究の推進方策

平成25年度は最終年度になるため、これまでのデータをまとめると同時に、さらに研究を発展させるためのpilot試験を同時に実施する計画である。
系統的な研究から、慢性心不全や心筋病変を有する場合には、本実験系における間歇的低酸素負荷は各種病態を悪化させると予想される。臨床的にも重症心不全患者に合併する睡眠時無呼吸は、患者予後を悪化させることも知られている。そこで、心筋症モデル動物を用いて同様の実験を実施し、酸化ストレスやヒドロキシラジカルがいかに作用するかを検討する予定である。一方、低酸素曝露によりVEGF発現が増加することは既に報告しており(Circ J 2996;70:787)、本実験系においてもVEGF受容体阻害薬を併用することにより重要な知見が得られると期待される。なお、一部の脳組織におけるFos陽性細胞数の減少については引き続き検討を加える予定である。

次年度の研究費の使用計画

追加の実験動物や抗体、試薬等の購入ならびに論文作成のために使用する。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (3件)

  • [雑誌論文] Celiprolol reduces oxidative stress and attenuates left ventricular remodelingiInduced by hypoxic stress in mice.2013

    • 著者名/発表者名
      Nishioka S, Yoshioka T, Nomura A, Kato R, Miyamura M, Okada Y, Ishizaka N, Matsumura Y, Hayashi T.
    • 雑誌名

      Hypertens Res

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Influence of capsaicin on fluctuation of digoxin pharmacokinetics in lipopolysaccharide-treated rats.2012

    • 著者名/発表者名
      Kato R, Higashitani A, Irie T, Kusukawa Y, Yamamoto Y, Nakagawa M, Urashima Y, Nagata M, Hayashi T, Ijiri Y, Tanaka K.
    • 雑誌名

      Xenobiotica

      巻: 242 ページ: 798-807

    • 査読あり
  • [学会発表] 持続的低酸素曝露にともなう心室リモデリングにおけるVEGFの意義と重要性.2012

    • 著者名/発表者名
      禹英喜、根本慎太郎、勝間田敬弘、松村靖夫、林哲也.
    • 学会等名
      第35回日本高血圧学会総会
    • 発表場所
      名古屋
    • 年月日
      20120920-20120922
  • [学会発表] Effect of hydrogen gas inhalation on lipid metabolism and left ventricular remodeling induced by intermittent hypoxia.2012

    • 著者名/発表者名
      Nishioka S, Hayashi T, Miyamura M, Mori T, Ukimura A, Okada Y, Ishizaka N, Yoshioka T, Hasegawa K, Matsumura.
    • 学会等名
      ESC Congress 2012
    • 発表場所
      Munich
    • 年月日
      20120825-20120829
  • [学会発表] Intermittent hypoxia-induced cardiovascular remodeling in diabetes mellitus.2012

    • 著者名/発表者名
      Nomura A, Nishioka S, Yamaguchi S, Tagawa A, Furukawa Y, Kato R, Ijiri Y, Matsumura Y, Okada Y, Asahi M, Tanaka K, Hayashi T.
    • 学会等名
      第35回心筋代謝研究会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20120707-20120708

URL: 

公開日: 2014-07-24  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi