間歇的低酸素負荷に伴う臓器別ストレス応答とラジカルスカベンジによる新たな治療戦略

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590267
• 研究機関: 大阪医科大学
• 研究代表者: 林 哲也 大阪医科大学, 医学部, 非常勤講師 (30257852)
• キーワード: 間歇的低酸素負荷 / 糖尿病マウス / 大脳辺縁系 / Fos / 心筋症ハムスター / 水素ガス / 肺高血圧症 / VEGF

研究概要

糖尿病マウスの脳組織におけるFos発現を網羅的に検索した結果、間歇的低酸素負荷により帯状、梨状皮質、側坐核、底外側ならびに底内側扁桃体核などの大脳辺縁系とその周辺組織において発現量が有意に低下した。さらに、Open-field test や Forced swim test を実施した結果、間歇的低酸素負荷によって活動性の低下やdepressive behavioral 徴候が出現した。以上より、糖尿病患者に睡眠時無呼吸が合併することによって認知症の出現や知的活動の低下が認められる可能性が示唆された。
一方、重症心不全患者に合併する周期的無呼吸が予後を悪化させる詳細なメカニズムは不明である。そこで、心筋症ハムスターBio14.6とC57BL/6Jマウスを間歇的低酸素曝露した結果、心筋症ハムスターにおいて、収縮ならびに拡張能の更なる低下が惹起され、微細構造学的にZ帯のstreamingや多彩な変性所見が認められた。さらに興味深いことに、これらの変化は水素ガス(3.05 vol/100 vol)吸入にて有意に予防された。以上の結果は、重症心不全患者における Cheyne-Stokes 呼吸の合併が心機能を悪化させる病態生理学的機序の一部を明らかにすると同時に、水素ガス吸入が有力な治療戦略であることを証明するものであり、臨床的にも極めて重要な知見であると考えられる。
さらに、VEGF受容体遮断薬SU5416を前投与した低酸素負荷ラットにおいて、右室毛細血管の変性・破壊に伴うVEGF ( vascular endothelial growth factor) mRNAの過剰発現が、血管平滑筋の肥大・増殖と右室心筋細胞リモデリングを進行させることが明らかとなり、肺高血圧症や右心不全の発症機序に関わる重要な所見が得られた。以上、それぞれの結果について学会発表し、英語原著論文を作成した。

研究成果

• [雑誌論文] O-Linked N-Acetyl Glucosamine (O-GlcNAc) Regulates Autophagy and Apoptosis in Cardiomyocytes: a Double-Edged Sword in Intermittent Hypoxia-Induced Cardiac Remodeling (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Sasaki M, Watanabe A, Furukawa Y, Nakagawa T, Nomura A, Uehashi W, Kato R, Ijiri Y, Yamaguchi T, Izumi Y, Yoshiyama M, Asahi M
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 巻: 63 ページ: A212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intermittent Hypoxia Accelerates Cardiac Remodeling and Systolic Dysfunction in Cardiomyopathic Hamster (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura A, Kato R, Ijiri Y, Sakamoto A, Yamaguchi T, Izumi Y, Yoshiyama M, Tanaka K, Hayashi T
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 78 ページ: 1913
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preferential suppression of limbic Fos expression by intermittent hypoxia in obese diabetic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Mukai T, Nagao Y, Nishioka S, Hayashi T, Shimizu S, Ono A, Sakagami Y, Watanabe S, Ueda Y, Hara M, Tokudome K, Kato R, Matsumura Y, Ohno Y
  • 雑誌名: Neuroscience Res 巻: 77 ページ: 202-207
  • DOI: 10.1016/j.neures.2013.09.013
• [雑誌論文] Celiprolol reduces oxidative stress and attenuates left ventricular remodelingiInduced by hypoxic stress in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishioka S, Yoshioka T, Nomura A, Kato R, Miyamura M, Okada Y, Ishizaka N, Matsumura Y, Hayashi T
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 36 ページ: 934-939
  • DOI: 10.1038/hr.2013.60
  • 査読あり
• [学会発表] O-Linked N-Acetyl Glucosamine (O-GlcNAc) Regulates Autophagy and Apoptosis in Cardiomyocytes: a Double-Edged Sword in Intermittent Hypoxia-Induced Cardiac Remodeling (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi T, Sasaki M, Watanabe A, Furukawa Y, Nakagawa T, Nomura A, Uehashi W, Kato R, Ijiri Y, Yamaguchi T, Izumi Y, Yoshiyama M, Asahi M
  • 学会等名: 64th ACC Congress 2014
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 20140329-20140331
• [学会発表] Intermittent hypoxia accelerates cardiac remodeling and systolic dysfunction in cardiomyopathic hamster (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura A, Kato R, Ijiri Y, Sakamoto A, Yamaguchi T, Izumi Y, Yoshiyama M, Tanaka K, Hayashi T
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20140321-23
• [学会発表] Azilsartan reduces oxidative stress and attenuates cardiac remodeling induced by hypoxia in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Y, Nomura A, Kato R, Miyamura M, Ijiri Y, Ishizama N, Hayashi T
  • 学会等名: 第17回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 20131128-30
• [学会発表] 間歇的低酸素負荷に伴う血圧変動と酸化ストレスに対するceliprololの有効性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 東森健志, 西岡慧, 野村篤生, 加藤隆児, 宮村昌利, 石坂信和, 松村靖夫, 林哲也
  • 学会等名: 第36回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20131024-26
• [学会発表] 間歇的低酸素曝露による左室リモデリングに対する新規ARB azilsartanの効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上橋和佳, 野村篤生, 加藤隆児, 宮村昌利, 井尻好雄, 石坂信和, 林哲也
  • 学会等名: 第61回日本心臓病学会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20130920-22
• [学会発表] 間歇的低酸素負荷が不全心に及ぼす影響と水素ガスのラジカルスカベンジ効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 供田菜々花, 野村篤生, 加藤隆児, 井尻好雄, 宮村昌利, 石坂信和, 阪本英二, 田中一彦, 林哲也
  • 学会等名: 第61回日本心臓病学会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20130920-22
• [学会発表] Role of Vascular Endothelial Growth Factor in Cardiac Remodeling due to Hypoxic Stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Woo E, Nishioka S, NemotoS, Katsumata T, Hayashi T
  • 学会等名: 23rd European Meeting on Hypertension & Cardiovascular Protection
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 20130614-17
• [備考] 大阪薬科大学ホームページ循環病態治療学研究室
  • URL: http://www.oups.ac.jp/kenkyu/kenkyuushitu/jyunkanbyoutaitiryo.html