ストレスによる精神疾患発症における脳特異的転写因子ＮＰＡＳ４の役割

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590299
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 日比 陽子 名古屋大学, 医学部附属病院, 特任助教 (70295616)
• 研究分担者: 山田 清文 名古屋大学, 医学部附属病院, 教授 (30303639)
• キーワード: ストレス / Npas4 / 転写制御 / グルココルチコイド / プロモーター / DNAメチル化

研究概要

本研究は、神経保護や神経分化に関連する機能を持つ転写因子Neuronal PAS domain 4 (NPAS4)がストレスにより発現抑制するメカニズムを解明することを目的とした。平成24年度までに、NPAS4プロモーターの転写開始点から1～2kb上流の付近に集中するグルココルチコイドレスポンスエレメント(GRE)がNpas4プロモーターの転写活性を抑制することを明らかにし、クロマチンIPアッセイによってマウス脳海馬においても拘束ストレス依存的にNPAS4プロモーターとGRとの結合が増大することを示した。平成25年度はストレス負荷によるNpas4プロモーターのDNAメチル化亢進についてさらに詳しく解析し、3週間の拘束ストレスがNpas4プロモーターの転写開始点付近のCpGアイランドのDNAメチル化を亢進することを明らかにした。この領域に含まれる2つのCRE配列に部位特異的変異を導入するとNpas4プロモーター活性が低下したことから、これらのCRE配列がNpas4プロモーター活性に重要であり、ストレス負荷が誘発するDNAメチル化亢進がCRE配列を介したNpas4転写を抑制したことが示唆された。この成果は現在投稿中である。
次に、ストレスによるNpas4の発現低下が脳神経機能に及ぼす影響を追究するために13～30週齢のNPAS4遺伝子欠損(NPAS4-KO)マウスを用いて行動試験を行ったところ、NPAS4-KOマウスは野生型マウスと比較して多動、不安様行動の減少、記憶能力の低下などが示唆された。さらに、PPIの顕著な低下から、NPAS4-KOマウスでは感覚情報処理能力が障害されていることが示唆された。この様なフェノタイプを表す要因の候補として、NPAS4-KO マウスでは野生型マウスと比較してGABA受容体の発現が低下しているというデータを得た。

研究成果

• [雑誌論文] Overexpression of Shati/Nat8l, an N-acetyltransferase, in the nucleus accumbens attenuates the response to methamphetamine via activation of group II mGluRs in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y., Ishikawa Y., Iegaki N., Sumi K., Fu K., Sato K., Furukawa-Hibi Y., Muramatsu S., Nabeshima T., Uno K., Nitta A.
  • 雑誌名: Int. J. Neuropsychopharmacol. 巻: 17 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1017/S146114571400011X
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of SHATI/NAT8L increases dopamine D1 receptor on the cell surface in the nucleus accumbens, accelerating methamphetamine dependence. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toriumi K., Kondo M., Nagai T., Hashimoto R., Ohi K., Song Z., Tanaka J., Mouri A., Koseki T., Yamamori H., Furukawa-Hibi Y., Mamiya T., Fukushima T., Takeda M., Nitta A., Yamada K., Nabeshima T.
  • 雑誌名: Int. J. Neuropsychopharmacol. 巻: 17 ページ: 443-453
  • DOI: 10.1017/S1461145713001302.
  • 査読あり
• [雑誌論文] アルツハイマー型認知症治療薬について (2013)
  • 著者名/発表者名: 日比陽子
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 49(6) ページ: 539-543
  • 査読あり
• [雑誌論文] SHATI/NAT8L regulates neurite outgrowth via microtubule stabilization. (2013)
  • 著者名/発表者名: Toriumi K., Ikami M., Mouri A., Koseki T., Ibi D., Furukawa-Hibi Y., Nagai T., Mamiya T., Nitta A., Yamada K. and Nabeshima T.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 巻: 91 ページ: 1525-1532
  • DOI: 10.1002/jnr.23273.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal PAS domain protein 4 (Npas4) regulates neurite outgrowth and phosphorylation of synapsin I. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yun, J., Nagai, T., Furukawa-Hibi, Y., Kuroda, K., Kaibuchi, K. and Yamada, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 288 ページ: 2655-2664
  • DOI: 10.1074/jbc.M112.413310.
  • 査読あり
• [学会発表] 長期ストレスはGABA神経関連転写因子Npas4遺伝子のDNAメチル化を亢進する Chronic stress increases DNA methylation of Neuronal PAS domain 4 (Npas4) (2013)
  • 著者名/発表者名: 日比（古川） 陽子、永井 拓、山田 清文
  • 学会等名: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 宜野湾市 沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 20131024-20131026
• [学会発表] Transcriptional suppression of the neuronal PAS domain 4 (Npas4) gene by stress via glucocorticoid receptor in the brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hibi, Jaesuk Yun, Taku Nagai, and Kiyofumi Yamada
  • 学会等名: 11th WFSBP
  • 発表場所: 京都市 京都国際会議場
  • 年月日: 20130623-20130627
• [学会発表] 脳特異的転写因子Npas4欠損マウスにおける異常行動とGABA作動性神経系マーカーの変化
  • 著者名/発表者名: 日比（古川） 陽子、横井 順平、永井 拓、山田 清文
  • 学会等名: 第123回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 名古屋市 ウインク愛知