ストレスによる精神疾患発症における脳特異的転写因子ＮＰＡＳ４の役割

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590299
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 日比 陽子 名古屋大学, 医学部附属病院, 特任助教 (70295616)
• 研究分担者: 山田 清文 名古屋大学, 医学部附属病院, 教授 (30303639)
• 連携研究者: 永井 拓 名古屋大学, 医学部附属病院, 准教授 (10377426)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: ストレス / Npas4 / 転写制御 / グルココルチコイド / プロモーター

研究概要

精神疾患の発症要因として、遺伝的脆弱性に加え心理社会的ストレスなどの環境的要因も重要である。我々は、ストレス刺激が神経シナプス形成に重要な転写因子NPAS4の発現を低下させることを見出し、本研究においてNPAS4発現低下メカニズムを追究した。その結果、NPAS4遺伝子プロモーター上に存在するグルココルチコイドレスポンスエレメントにグルココルチコイド受容体が結合することによって直接抑制されることが示唆された。また長期ストレス負荷によってNPAS4プロモーターの転写開始点付近のDNAメチル化レベルが亢進することも明らかとなり、このDNAメチル化亢進もNPAS4転写抑制機構の1つと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Overexpression of Shati/Nat8l, an N-acetyltransferase, in the nucleus accumbens attenuates the response to methamphetamine via activation of group II mGluRs in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y., Ishikawa Y., Iegaki N., Furukawa- Hibi Y., Nabeshima T., Uno K., Nitta A.(他4名)
  • 雑誌名: Int. J . Neuropsychopharmacol ページ: 1-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deletion of SHATI/NAT8L increases dopamine D1 receptor on the cell surface in the nucleus accumbens, accelerating methamphetamine dependence (2014)
  • 著者名/発表者名: Toriumi K., Kondo M., Nagai T., Furukawa-Hibi Y., Mamiya T., Fukushima T., Takeda M., Nitta A., Yamada K., Nabeshima T.(他7名)
  • 雑誌名: Int. J . Neuropsychopharmacol 巻: 17 ページ: 443-452
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation of CYP2C19 Phenotype with Voriconazole Plasma Concentration in Children (2013)
  • 著者名/発表者名: Narita A., Muramatsu H., Sakaguchi H., Furukawa-Hibi Y., Yamada K. and Kojima S.(他9名)
  • 雑誌名: J . Pediat. Hematol. Onc 巻: 35(5) ページ: e219-223
  • 査読あり
• [雑誌論文] SHATI/NAT8L regulates neurite outgrowth via microtubule stabilization (2013)
  • 著者名/発表者名: Toriumi K., Ikami M., Furukawa-Hibi Y., Nagai T., Mamiya T., Nitta A., Yamada K. and Nabeshima T.(他3名)
  • 雑誌名: J . Neurosci. Res 巻: 91 ページ: 1525-1532
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal PAS domain protein 4 (Npas4) regulates neurite outgrowth and phosphorylation of synapsin I (2013)
  • 著者名/発表者名: Yun, J., Nagai, T., Furukawa-Hibi, Y., Kuroda, K., Kaibuchi, K. and Yamada, K.
  • 雑誌名: J . Biol. Chem 巻: 288 ページ: 2655-2664
  • 査読あり
• [雑誌論文] アルツハイマー型認知症治療薬について (2013)
  • 著者名/発表者名: 日比陽子
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 49(6) ページ: 539-543
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional suppression of the neuronal PAS domain 4 (Npas4) gene by stress via the binding of agonist-bound glucocorticoid receptor to its promoter (2012)
  • 著者名/発表者名: Furukawa-Hibi, Y., Yun, J., Nagai, T. and Yamada, K.
  • 雑誌名: J . Neurochem 巻: 123 ページ: 866-875
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absence of SHATI/Nat8l reduces social interaction in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Furukawa-Hibi, Y., Nitta, A., Furukawa, S., Nabeshima, T. and Yamada, K.(他3名)
  • 雑誌名: Neurosci. Lett 巻: 526 ページ: 79-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic mosaicism for oncogenic NRAS mutations in juvenile myelomonocytic leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Doisaki, S., Muramatsu, H., Shimada, A., Furukawa-Hibi, Y., Yamada, K., Tanaka, M., Hama, A., Koike, K. and Kojima, S.(他16名)
  • 雑誌名: Blood 巻: 120(7) ページ: 1485-1488
  • 査読あり
• [雑誌論文] Using peripheral blood circulating DNAs to detect CpG global methylation status and genetic mutations in patients with myelodysplastic syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Iriyama, C., Tomita, A., Furukawa-Hibi, Y., Yamada, K., Kiyoi, H., Naoe, T.(他2名)
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 419(4) ページ: 662-669
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経系におけるブチリルコリンエステラーゼの機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 日比陽子, 山田清文
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 巻: 30(6) ページ: 672-674
  • 査読あり
• [雑誌論文] ストレスにより誘発される脳機能障害とストレス応答性転写因子Npas4の機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 尹在錫, 衣斐大祐, 小池宏幸, 日比陽子, 山田清文
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 139 ページ: 147-151
• [雑誌論文] Periocular injection of in situ hydrogels containing Leu-Ile, an inducer for neurotrophic factors, promotes retinal ganglion cell survival after optic nerve injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakatani, M., Shinohara, Y., Furukawa-Hibi, Y., Miyamoto, Y., Nitta, A.(他4名)
  • 雑誌名: Experimental Eye Research 巻: 96(6) ページ: 873-879
  • 査読あり
• [雑誌論文] Butyrylcholinesterase inhibitors ameliorate cognitive dysfunction induced by amyloid-βpeptide in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Furukawa-Hibi, Y., Alkam T., Nitta, A., Nagai, T. and Yamada, K.(他6名)
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 225 ページ: 222-229
  • 査読あり
• [雑誌論文] The hydrophobic dipeptide Leu-Ile inhibits immobility induced by repeated forced swimming via the induction of BDNF (2011)
  • 著者名/発表者名: Furukawa-Hibi, Y., Nitta, A., Ikeda, T., Nabeshima, T., and Yamada, K.(他4名)
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 220 ページ: 271-280
  • 査読あり
• [雑誌論文] ストレスによる精神疾患の発症にDNAメチル化が関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 日比陽子
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 47(7) ページ: 663-664
  • 査読あり
• [学会発表] 長期ストレスはGABA神経関連転写因子Npas4遺伝子のDNAメチル化を亢進するChronic stress increases DNA methylation of Neuronal PAS domain 4 (Npas4) (2013)
  • 著者名/発表者名: 日比(古川)陽子, 永井拓, 山田清文
  • 学会等名: 第23回日本臨床精神神経薬理学会・第43回日本神経精神薬理学会合同年会
  • 発表場所: 沖縄県宜野湾市沖縄コンベンションセンター
  • 年月日: 20131024-26
• [学会発表] Transcriptional suppression of the neuronal PAS domain 4 (Npas4) gene by stress via glucocorticoid receptor in the brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hibi, Jaesuk Yun, Taku Nagai, Kiyofumi Yamada
  • 学会等名: 11th WFSBP
  • 発表場所: 京都府京都市京都国際会館
  • 年月日: 20130623-27
• [学会発表] グルココルチコイド受容体は神経分化関連因子NPAS4の転写を直接抑制するDirect transcriptional regulation of neuronal transcription factor Npas4 by glucocorticoid receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hibi, Jaesuk Yun, Taku Nagai, Kiyofumi Yamada
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会
  • 発表場所: 福岡県博多市福岡国際会議場
  • 年月日: 20130321-23
• [学会発表] 脳特異的転写因子Npas4欠損マウスにおける異常行動とGABA作動性神経系マーカーの変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 日比(古川)陽子, 横井順平, 永井拓, 山田清文
  • 学会等名: 第123回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市愛知県産業労働センター
  • 年月日: 2013-07-12
• [学会発表] Glucocorticoid reduces the gene expression of neuronal PAS domain 4 (Npas4) in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hibi, Jaesuk Yun, Taku Nagai, Kiyofumi Yamada
  • 学会等名: ASCB2012
  • 発表場所: USAサンフランシスコ
  • 年月日: 20121215-19
• [学会発表] Stress regulates the gene expression of neuronal transcription factor Npas4 via glucocorticoid (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hibi, Jaesuk Yun, Taku Nagai, Kiyofumi Yamada
  • 学会等名: 第4回GCOE国際シンポジウム
  • 発表場所: 愛知県名古屋市ウエスティンナゴヤキャッスルホテル
  • 年月日: 20121115-16
• [学会発表] Transcriptional regulation of neuronal PAS domain 4 (NPAS4) by glucocorticoid receptor (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hibi, Jaesuk Yun, Taku Nagai, Kiyofumi Yamada
  • 学会等名: The 11th APSN,The 55th J SN(日本神経化学会)
  • 発表場所: 兵庫県神戸市神戸国際会議場
  • 年月日: 20120930-1002
• [学会発表] Stress regulates the gene expression of neuronal PAS domain 4 (Npas4), via glucocorticoid receptor (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hibi, Jaesuk Yun, Taku Nagai, Kiyofumi Yamada
  • 学会等名: CINP 2012
  • 発表場所: スウェーデンストックホルム
  • 年月日: 20120603-07
• [学会発表] グルココルチコイドによる転写因子NPAS4の発現抑制機構Glucocorticoid regulates the expression of neuronal PAS domain 4 (Npas4) (2012)
  • 著者名/発表者名: 日比陽子, ユンジェスク, 永井拓, 山田清文
  • 学会等名: 第7回統合失調症学会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市愛知県産業労働センター
  • 年月日: 20120316-17
• [学会発表] ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤のアミロイドベータ誘発性認知機能障害改善効果Butyrylcholinesterase inhibitors ameliorate cognitive dysfunction induced by amyloid-β peptide in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: 日比(古川)陽子, アルカム・トルソン, 新田淳美, 松山明裕, 永井拓, 山田清文
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都府京都市京都国際会館
  • 年月日: 20120314-16
• [学会発表] 神経発達関連転写因子NPAS4の発現調節機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 日比(古川)陽子, ユンジェスク, 永井拓, 山田清文
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市パシフィコ横浜
  • 年月日: 20111213-16
• [学会発表] Stress reduces the expression of transcription factor, neuronal PAS domain 4 (NPAS4) (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hibi, Jaesuk Yun, Taku Nagai, Kiyofumi Yamada
  • 学会等名: AsCNP2011
  • 発表場所: 韓国ソウル市
  • 年月日: 20110923-24
• [学会発表] ストレスによるneuronal PAS domain 4 (NPAS4)の転写制御Transcriptional regulation of neuronal PAS domain 4 (NPAS4) by stress (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoko Hibi, Jaesuk Yun, Taku Nagai, Kiyofumi Yamada
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: 神奈川県横浜市パシフィコ横浜
  • 年月日: 20110914-17
• [学会発表] 神経発達関連転写因子NPAS4のストレスによる転写抑制機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 日比(古川)陽子, ユンジェスク, 永井拓, 山田清文
  • 学会等名: 第119回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市愛知県産業労働センター
  • 年月日: 2011-07-08