腎内ミネラロコルチコイド受容体活性化による腎障害メカニズムの解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590303
• 研究機関: 香川大学
• 研究代表者: 西山 成 香川大学, 医学部, 教授 (10325334)
• キーワード: 腎臓 / レニンアンジオテンシンアルドステロン系 / ミネラロコルチコイド受容体 / 老化

研究概要

本研究の最終的な目的は、腎障害におけるミネラロコルチコイド受容体(MR)の関与について解明することである。まず、ダール食塩感受性高血圧ラットやストレプトゾトシン投与糖尿病マウスにおいて検討を行った結果、これらの病態で生じる尿細管間質の炎症や線維化は近位尿細管を中心とした腎組織の老化を伴っていることを見出した（SA-βGal染色によって評価）。さらに、腎組織中のp21, p53, sirt1, sirt2などの老化関連遺伝子の発現が増加していた。これらすべては、MR拮抗薬の投与によって抑制されたことから、MR活性化による近位尿細管細胞の老化が、尿細管間質の障害に関与していることが示唆された。一方、アンジオテンシンII依存性高血圧ラットによって生じる腎臓の老化には、MRが関与していないことも明らかとなった。一方、マウスに対してストレプトゾトシンを投与して糖尿病性腎症を発症させたモデルにおいて、抗酸化剤であるテンポールの効果について検討したが、実験条件が整わず、一定の見解を得る事ができなかった。同時に、予定していたヒト腎生検サンプルを使用した実験も、実行に必要なレーザーキャプチャーが故障しているため、実行できなかった。これに対して、培養ヒト近位尿細管細胞での実験においては、MRの活性化が、酸化ストレスを介して老化を生じていることが明らかとなった。このようなMR活性化による近位尿細管細胞の老化は、おもに酸化ストレスとp21を介して生じていることも証明した。これらを含める一連のレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の研究結果は、多くの国内外の学会にて発表され、数編の英文誌に掲載された。尚、交付された助成金はすべて消耗品（動物、培養細胞、ディスポーザル器具、遺伝子発現測定キット、蛋白発現測定キットなど）に対して使用された。

研究成果

• [雑誌論文] High sodium augments angiotensin II-induced vascular smooth muscle cell proliferation through the ERK 1/2-dependent pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Liu G, Hitomi H, Rahman A, Nakano D, Mori H, Masaki T, Ma H, Iwamoto T, Kobori H, Nishiyama A.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 37(1) ページ: 13-8
  • DOI: 10.1038/hr.2013.108.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldosterone aggravates glucose intolerance induced by high fructose. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sherajee SJ, Rafiq K, Nakano D, Mori H, Kobara H, Hitomi H, Fujisawa Y, Kobori H, Masaki T, Nishiyama A.
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol. 巻: 720(1-3) ページ: 63-8.
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2013.10.051.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldosterone: a mediator of retinal ganglion cell death and the potential role in the pathogenesis in normal-tension glaucoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nitta E, Hirooka K, Tenkumo K, Fujita T, Nishiyama A, Nakamura T, Itano T, Shiraga F.
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 4 ページ: e711
  • DOI: 10.1038/cddis.2013.240.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcium channel blocker enhances beneficial effects of an angiotensin II AT1 receptor blocker against cerebrovascular-renal injury in type 2 diabetic mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Rafiq K, Sherajee SJ, Hitomi H, Nakano D, Kobori H, Ohmori K, Mori H, Kobara H, Masaki T, Kohno M, Nishiyama A.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8(12) ページ: e82082
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0082082.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of Na⁺/H⁺ exchanger type 1 and intracellular pH in angiotensin II-induced reactive oxygen species generation and podocyte apoptosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Hitomi H, Diah S, Deguchi K, Mori H, Masaki T, Nakano D, Kobori H, Nishiyama A.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 122(3) ページ: 176-83.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin-converting enzyme inhibitor does not suppress renal angiotensin II levels in angiotensin I-infused rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi K, Murase M, Nakano D, Pelisch N, Hitomi H, Kobori H, Morimoto S, Mori H, Masaki T, Ohmori K, Kohno M, Ichihara A, Nishiyama A.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 122(2) ページ: 103-8.
  • 査読あり
• [学会発表] 腎障害におけるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西山 成
  • 学会等名: 第36回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20131024-20131026
  • 招待講演
• [学会発表] ダール食塩感受性高血圧ラットで生じる腎組織障害は、減塩とARB・カルシウムチャネル拮抗薬併用による積極的な降圧で減退する (2013)
  • 著者名/発表者名: 西山 成、ラフィーカジ、森川 貴、柴田幹子、岸田真嗣、濱田真宏、北林千津子、小西啓夫、今西政仁
  • 学会等名: 第49 回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130906-20130907
• [学会発表] Ｎ型カルシウムチャネルを介したアンジオテンシンIIによるポドサイト内カルシウムイオン変動の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中野大介、Liu Y、人見浩史、小堀浩幸、西山 成
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130510-20130512
• [学会発表] 2型糖尿病マウスにおけるCCBの降圧を介さないＡＲＢの脳腎保護効果の増強 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西山 成、中野大介、人見浩史、小堀浩幸、Rafiq K
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20130425-20130427
• [学会発表] RAASと腎障害 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西山成, 小堀浩幸
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-04-26
• [備考] 香川大学医学部薬理学・論文業績
  • URL: http://www.kms.ac.jp/~yakuri/paper.html
• [備考] 香川大学医学部薬理学・学会業績
  • URL: http://www.kms.ac.jp/~yakuri/society.html