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2013 年度 実績報告書

糖尿病性微小血管障害でのc-SrcとMAPキナーゼの役割解明と分子創薬

研究課題

研究課題/領域番号 23590306
研究機関奈良県立医科大学

研究代表者

吉栖 正典  奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60294667)

研究分担者 小澤 健太郎  奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (80507393)
キーワード糖尿病性微小血管障害 / c-Src / MAPキナーゼ / アンジオテンシンII / 血管平滑筋 / 細胞遊走
研究概要

本邦での糖尿病患者の増加に伴い、糖尿病性微小血管障害による網膜症や透析患者、下肢切断患者も急増しその対策は急務である。最近我々は、糖尿病性微小血管障害の根底をなすインスリン抵抗性に、ガン遺伝子産物c-Srcを介したMAPキナーゼの活性化が関与していることを明らかにした。本研究では、「糖尿病性微小血管障害の細胞内メカニズムとしてc-SrcとMAPキナーゼが重要である」という仮説を立てて実験を行った。
高血圧を誘発する脈管作動物質であるアンジオテンシンII (AII) は血管平滑筋細胞の増殖と遊走に関与しており、糖尿病性微小血管障害の発生にも関与している可能性がある。本実験計画で我々は、AII起因性のSrcチロシンキナーゼ、MAPキナーゼのERK1/2およびJNKの活性化、並びにrat aorta smooth muscle cell (RASMC) の遊走に対するSrcチロシンキナーゼ阻害剤PP2の効果を、SrcチロシンキナーゼsiRNAの効果と比較検討した。PP2はAII起因性のERK1/2及びJNKの活性化を阻害したが、SrcのsiRNAはより低濃度にてそれらを阻害した。また同時に、SrcのsiRNAはPP2と同様にAII起因性のRASMCの遊走を強力に阻害した。これらの研究成果より、遺伝子治療も含めたc-SrcおよびMAPキナーゼの阻害は、糖尿病性網膜症や糖尿病性腎症などの治療標的になりうる可能性が示された。
またさらに追加して行った実験結果より、AIIによる細胞増殖を、新規糖尿病治療薬であるGLP-1アナログのexendin-4が抑制することを見い出した。この結果は、糖尿病治療薬の血糖降下作用以外の有用性を示すものであり、現在exendin-4のMAPキナーゼ阻害作用についてさらに検討を加えている。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (9件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] S-nitrosylation regulates mitochondrial quality control via activation of2013

    • 著者名/発表者名
      Ozawa K , Komatsubara AT, Nishimura Y, Sawada T, Kawafune H, Tsumoto H, Tsuji Y, Zhao J, Kyotani Y, Tanaka T, Takahashi R, Yoshizumi M
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 3: 2202 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1038/srep02202

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Intermittent hypoxia induces the proliferation of rat vascular smooth muscle cell with the increases in epidermal growth factor family and erbB2 receptor.2013

    • 著者名/発表者名
      Yoji Kyotani, Hiroyo Ota, Asako Itaya-Hironaka, Akiyo Yamauchi, Sumiyo Sakuramoto-Tsuchida, Jing Zhao, Kentaro Ozawa, Kosuke Nagayama, Satoyasu Ito, Shin Takasawa, Hiroshi Kimura, Masayuki Uno, Masanori Yoshizumi
    • 雑誌名

      Exp. Cell Res.

      巻: 319 ページ: 3042-3050

    • DOI

      10.1016/j.yexcr.2013.08.014.

    • 査読あり
  • [学会発表] パーオキシナイトライトは脱ニトロシル化およびチロシンのニトロ化を通して脱分極ミトコンドリアの分解を抑制する2014

    • 著者名/発表者名
      小澤健太郎, 小松原晃, 川舟広徒, 趙晶, 京谷陽司, 伊藤都裕, 長山功佑, 辻優一, 吉栖正典
    • 学会等名
      第87回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      20140319-21
  • [学会発表] パーキンのSNO化による活性上昇を介したミトコンドリアクオリティーコントロールの調節2014

    • 著者名/発表者名
      小松原 晃、小澤 健太郎、川舟 広徒、辻 優一、趙 晶、吉栖 正典
    • 学会等名
      第87回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      仙台
    • 年月日
      20140319-20140321
  • [学会発表] 伸展負荷による血管平滑筋細胞死に対するアゼルニジピンの保護効果の解析2014

    • 著者名/発表者名
      趙晶, 小澤健太郎, 京谷陽司, 長山功佑, 伊藤都裕, 川舟広徒, 小松原晃, 辻優一, 吉栖正典
    • 学会等名
      第43回日本心脈管作動物質学会
    • 発表場所
      神戸
    • 年月日
      20140215-16
  • [学会発表] 一酸化窒素によるパーキンソン病関連タンパク質の制御機構2013

    • 著者名/発表者名
      小澤 健太郎、小松原 晃、川舟 広徒、趙 晶、京谷 陽司、伊藤 都裕、長山 功佑、辻 優一、吉栖 正典
    • 学会等名
      第13回日本NO学会学術集会
    • 発表場所
      沖縄
    • 年月日
      20130628-20130629
  • [学会発表] 伸展負荷による血管平滑筋細胞死に対するアゼルニジピンの阻害効果の解析

    • 著者名/発表者名
      趙晶、小澤健太郎、京谷陽司、長山功佑、伊藤都裕、横田紘子、小松原晃、
    • 学会等名
      第123回日本薬理学会近畿部会
    • 発表場所
      名古屋
  • [学会発表] NO修飾によるParkinの活性調節

    • 著者名/発表者名
      小松原 晃、小澤 健太郎、川舟 広徒、趙 晶、京谷 陽司、伊藤 都裕、長山 功佑、辻 優一、吉栖 正典
    • 学会等名
      第21回大阪市大フォーラム
    • 発表場所
      大阪
  • [学会発表] NO修飾によるParkinの活性化を介したミトコンドリアの品質管理機構

    • 著者名/発表者名
      小澤 健太郎、小松原 晃、川舟 広徒、趙 晶、京谷 陽司、伊藤 都裕、長山 功佑、辻 優一、吉栖 正典
    • 学会等名
      第21回大阪市大フォーラム
    • 発表場所
      大阪
  • [学会発表] NO修飾によるパーキンソン病関連タンパク質Parkinの活性調節機構

    • 著者名/発表者名
      小松原 晃、小澤 健太郎、川舟 広徒、趙 晶、京谷 陽司、伊藤 都裕、長山 功佑、辻 優一、吉栖 正典
    • 学会等名
      第124回日本薬理学会近畿部会
    • 発表場所
      京都
  • [学会発表] 伸展負荷による血管平滑筋細胞死に対するオルメサルタンの抑制効果

    • 著者名/発表者名
      伊藤都裕、趙晶、京谷陽司、長山功佑、小松原晃、川舟広徒、辻優一、小澤健太郎、宇野雅之、吉栖正典
    • 学会等名
      第124回日本薬理学会近畿部会
    • 発表場所
      京都
  • [備考] 公立大学法人 奈良県立医科大学 薬理学教室

    • URL

      http://www.naramed-u.ac.jp/~pha/

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公開日: 2015-05-28  

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