糖尿病性微小血管障害でのｃ－ＳｒｃとＭＡＰキナーゼの役割解明と分子創薬

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590306
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 吉栖 正典 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60294667)
• 研究分担者: 小澤 健太郎 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (80507393)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 糖尿病性微小血管障害 / c-Src / MAPキナーゼ / アンジオテンシンII / 血管平滑筋 / 細胞遊走

研究概要

糖尿病性微小血管障害におけるc-SrcチロシンキナーゼとMAPキナーゼの関与の可能性について検討した。アンジオテンシンII (AII) は血管平滑筋細胞 (RASMC)の増殖や遊走を介して血管系のインスリン抵抗性に関わっている。我々は、AIIによるRASMC遊走に対するSrc阻害薬PP2と、siRNAを用いたSrc遺伝子発現抑制の効果を検討した。SrcのsiRNAはPP2と同様にAIIによるのRASMCの遊走を強力に阻害した。これらの結果は、Srcチロシンキナーゼの薬理学的又は遺伝子的な阻害が、レニンーアンジオテンシン系の関わる糖尿病性微小血管障害の新たな治療標的になる可能性を示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] S-nitrosylation regulates mitochondrial quality control via activation of parkin (2013)
  • 著者名/発表者名: Ozawa K , Komatsubara AT, Nishimura Y, Sawada T, Kawafune H, Tsumoto H, Tsuji Y, Zhao J, Kyotani Y, Tanaka T, Takahashi R, Yoshizumi M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 3 ページ: 2202
  • DOI: 10.1038/srep02202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intermittent hypoxia induces the proliferation of rat vascular smooth muscle cell with the increases in epidermal growth factor family and erbB2 receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoji Kyotani, Hiroyo Ota, Asako Itaya-Hironaka, Akiyo Yamauchi, Sumiyo Sakuramoto-Tsuchida, Jing Zhao, Kentaro Ozawa, Kosuke Nagayama, Satoyasu Ito, Shin Takasawa, Hiroshi Kimura, Masayuki Uno, Masanori Yoshizumi
  • 雑誌名: Exp. Cell Res 巻: 319(19) ページ: 3042-3050
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2013.08.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic analysis of S- nitrosylation induced by 1-methyl-4- phenylpyridinium (MPP+) (2012)
  • 著者名/発表者名: Komatsubara AT, Asano T, Tsumoto H, Shimizu K, Nishiuchi T, Yoshizumi M, Ozawa K
  • 雑誌名: Proteome Sci 巻: 10(1) ページ: 74-80
  • DOI: 10.1186/1477-5956-10-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the effects of Src inhibition and mitogen-activated protein kinase inhibition on the migration of vascular smooth muscle cells stimulated by angiotensin II (2012)
  • 著者名/発表者名: Jing Zhao, Yoji Kyotani, Satoyasu Ito, Kosuke Nagayama, Kentaro Ozawa, Masanori Yoshizumi
  • 雑誌名: The Journal of Nara Medical Association 巻: 63(1,2) ページ: 25-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of big mitogen-activated protein kinase 1 (BMK1)/ extracellular signal-regulated kinase 5 (ERK5) in the pathogenesis and progression of atherosclerosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Masanori Yoshizumi, Yoji Kyotani, Jing Zhao, Kosuke Nagayama, Satoyasu Ito, Yuichi Tsuji, Kentaro Ozawa
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 120(4) ページ: 259-263
  • DOI: 10.1254/jphs.12R11CP
  • 査読あり
• [雑誌論文] 閉塞性睡眠時無呼吸と心血管病 (2012)
  • 著者名/発表者名: 京谷陽司, 趙晶, 長山功佑, 伊藤都裕, 小澤健太郎, 吉栖正典
  • 雑誌名: 血管 巻: 35(2) ページ: 69-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Forum minireview, Pharmacology in health foods: Preface J (2011)
  • 著者名/発表者名: Masanori Yoshizumi, Yasuo Matsumura
  • 雑誌名: Pharmacol. Sci 巻: 115(4) ページ: 459-460
  • DOI: 10.1254/jphs.10R35FM
  • 査読あり
• [雑誌論文] Forum minireview, Pharmacology in health foods : Metabolism of quercetin in vivo and its protective effect against arteriosclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Ishizawa, Masanori Yoshizumi, Yoshichika Kawai, Junji Terao, Yoshitaka Kihira, Yasumasa Ikeda, Shuhei Tomita, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 115(4) ページ: 466-470
  • DOI: 10.1254/jphs.10R38FM
  • 査読あり
• [雑誌論文] Big Mitogen-activated Protein Kinase 1 Protects Cultured Rat Aortic Smooth Muscle Cells from Oxidative Damage (2011)
  • 著者名/発表者名: Jing Zhao, Yoji Kyotani, Satoyasu Itoh, Hitoshi Nakayama, Minoru Isosaki, Masanori Yoshizumi
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 116(2) ページ: 173-180
  • DOI: 10.1254/jphs.1101FP
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional restoration of endothelial cells of the cryopreserved heart valve (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto E, Yoshizumi M, Kanbara T, Kurobe H, Motoki T, Sugano M, Nakayama T, Kitaichi T, Kitagawa T
  • 雑誌名: Gen Thorac. Cardiovasc. Surg 巻: 59(3) ページ: 169-174
  • DOI: 10.1007/s11748-010-0711-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of the wortmannnin-induced inhibition of phosphoinositide 3-kinase by sulfhydryl reducing agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Minoru Isosaki, Hitoshi Nakayama, Yoji Kyotani, Jing Zhao, Sayuko Tomita, Hiroyasu Satoh, Masanori Yoshizumi
  • 雑誌名: Pharmacol. Rep 巻: 63(3) ページ: 733-739
  • 査読あり
• [学会発表] パーキンのSNO化による活性上昇を介したミトコンドリアクオリティーコントロールの調節 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小松原晃, 小澤健太郎, 川舟広徒, 辻優一, 趙晶, 吉栖正典
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20140319-21
• [学会発表] パーオキシナイトライトは脱ニトロシル化およびチロシンのニトロ化を通して脱分極ミトコンドリアの分解を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 小澤健太郎, 小松原晃, 川舟広徒, 趙晶, 京谷陽司, 伊藤都裕, 長山功佑, 辻優一, 吉栖正典
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20140319-21
• [学会発表] 伸展負荷による血管平滑筋細胞死に対するアゼルニジピンの保護効果の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 趙晶, 小澤健太郎, 京谷陽司, 長山功佑, 伊藤都裕, 川舟広徒, 小松原晃, 辻優一, 吉栖正典
  • 学会等名: 第43回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20140215-16
• [学会発表] 一酸化窒素によるパーキンソン病関連タンパク質の制御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小澤健太郎, 小松原晃, 川舟広徒, 趙晶, 京谷陽司, 伊藤都裕, 長山功佑, 辻優一, 吉栖正典
  • 学会等名: 第13回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 20130628-29
• [学会発表] ミトコンドリア呼吸鎖阻害剤によって誘導されるS-ニトロシル化蛋白の網羅的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松原晃, 小澤健太郎, 川舟広徒, 津元裕樹, 趙晶, 京谷陽司, 伊藤都裕, 長山功佑, 辻優一, 吉栖正典
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130321-23
• [学会発表] 一酸化窒素によるパーキンソン病関連タンパク質の制御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小澤健太郎, 小松原晃, 川舟広徒, 趙晶, 京谷陽司, 伊藤都裕, 長山功佑, 辻優一, 吉栖正典
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20130321-23
• [学会発表] 間歇的低酸素による血管平滑筋細胞の増殖促進作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 京谷陽司, 太田浩世, 趙晶, 長山功佑, 伊藤都祐, 小澤健太郎, 宇野雅之, 木村弘, 高沢伸, 吉栖正典
  • 学会等名: 第42回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 20130208-09
• [学会発表] 伸展負荷による血管平滑筋細胞死へのアゼルニジピンの阻害効果について (2013)
  • 著者名/発表者名: 趙晶, 小澤健太郎, 京谷陽司, 長山功佑, 伊藤都裕, 小松原晃, 川舟広徒, 辻優一, 吉栖正典
  • 学会等名: 第42回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 20130208-09
• [学会発表] 一酸化窒素によるパーキンソン病関連遺伝子の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小澤健太郎, 小松原晃, 川舟広徒, 趙晶, 京谷陽司, 伊藤都裕, 長山功佑, 辻優一, 吉栖正典
  • 学会等名: 第42回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 20130208-09
• [学会発表] NO修飾によるパーキンソン病関連タンパク質Parkinの活性調節機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松原晃, 小澤健太郎, 川舟広徒, 趙晶, 京谷陽司, 伊藤都裕, 長山功佑, 辻優一, 吉栖正典
  • 学会等名: 第124回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-11-01
• [学会発表] 伸展負荷による血管平滑筋細胞死に対するオルメサルタンの抑制効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤都裕, 趙晶, 京谷陽司, 長山功佑, 小松原晃, 川舟広徒, 辻優一, 小澤健太郎, 宇野雅之, 吉栖正典
  • 学会等名: 第124回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-11-01
• [学会発表] NO修飾によるParkinの活性調節 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小松原晃, 小澤健太郎, 川舟広徒, 趙晶, 京谷陽司, 伊藤都裕, 長山功佑, 辻優一, 吉栖正典
  • 学会等名: 第21回大阪市大フォーラム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2013-08-23
• [学会発表] NO修飾によるParkinの活性化を介したミトコンドリアの品質管理機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小澤健太郎, 小松原晃, 川舟広徒, 趙晶, 京谷陽司, 伊藤都裕, 長山功佑, 辻優一, 吉栖正典
  • 学会等名: 第21回大阪市大フォーラム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2013-08-23
• [学会発表] 伸展負荷による血管平滑筋細胞死に対するアゼルニジピンの阻害効果の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 趙晶, 小澤健太郎, 京谷陽司, 長山功佑, 伊藤都裕, 横田紘子, 小松原晃, 川舟広徒, 辻優一, 吉栖正典
  • 学会等名: 第123回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2013-07-12
• [学会発表] 酸化ストレス・伸展ストレスに対する血管平滑筋細胞応答と病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉栖正典
  • 学会等名: 第1回狭山心腎血管研究会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2013-02-21
• [学会発表] Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation by Intermittent Hypoxia in Indipendent on the Glucose- Induced insulin Secretion (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoji Kyotani, Hiroko Ota, Asako Itaya- Hironaka, Akiyo Yamauchi, Sumiyo Sakuramoto-Tsuchida, Jing Zhao, Hiroshi Kimura, Masayuki Uno, Shin Takasawa, Masanori Yoshizumi
  • 学会等名: 72nd Scientific Sessions, American Diabetes Association
  • 発表場所: Philadelphia, PA
  • 年月日: 20120608-12
• [学会発表] 間欠的低酸素は上皮成長因子及びerbB2受容体の増加を伴って血管平滑筋細胞の増殖を促進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 京谷陽司, 高沢伸, 太田浩世, 広中安佐子, 山内晶世, 土田澄代, 趙晶, 木村弘, 伊藤都祐, 吉栖正典
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20120314-16
• [学会発表] PC12細胞におけるニコチンによるERKリン酸化に対するニコチン性アセチルコリン受容体脱感作の影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中山均, 趙晶, 吉栖正典
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20120314-16
• [学会発表] 一酸化窒素によるタンパク質修飾の発癌における役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小澤健太郎, 吉栖正典
  • 学会等名: 第20回大阪市大フォーラム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-08-10
• [学会発表] 血管平滑筋細胞への伸展刺激による細胞死に対するアゼルニジピンの阻害効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 趙晶, 京谷陽司, 中山均, 伊藤都裕, 長山功祐, 小澤健太郎, 吉栖正典
  • 学会等名: 第121回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] アンジオテンシンII刺激による血管平滑筋細胞のMitogen- activated Protein Kinaseの活性化及び遊走に対するSrcの阻害効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 京谷陽司, 小澤健太郎, 趙晶, 長山功祐, 伊藤都裕, 吉栖正典
  • 学会等名: 第121回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] NOによるタンパク質修飾は小胞体タンパク質の発現を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 小澤健太郎, 津元裕樹, 吉栖正典, 辻本豪三
  • 学会等名: 第121回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] Intermittent hypoxia induces rat smooth muscle cell proliferation with upregulation of erbB2 receptor and epidermal growth family mRNAs (2011)
  • 著者名/発表者名: 京谷陽司, 高沢伸, 太田浩世, 広中安佐子, 山内晶世, 土田澄代, 木村弘, 宇野雅之, 吉栖正典
  • 学会等名: 第84回日本生化学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20110921-24
• [学会発表] Effect of nicotinic acetylcholine receptor desensitization on nicotine signaling in PC12h cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Zhao J. Yoshizumi M
  • 学会等名: 23rd Biennial Meeting International Society for Neurochemistry, European Society for Neurochemistry
  • 発表場所: Athens,Greece
  • 年月日: 20110828-0901
• [学会発表] メタボリックシンドロームの基礎と臨床 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉栖正典
  • 学会等名: 第52回徳島臨床カンファレンス
  • 発表場所: 徳島(特別講演)
  • 年月日: 2011-09-27
• [図書] 奈良県立医科大学住居医学大和ハウス寄付講座 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中山均, 吉栖正典
  • 総ページ数: 273
  • 出版者: 平成22年度住居医学共同研究成果報告集
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www.naramed-u.ac.jp/~pha/