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2013 年度 実績報告書

メタボリックシンドロームの合併症予防を目指したキマーゼ阻害の意義

研究課題

研究課題/領域番号 23590313
研究機関大阪医科大学

研究代表者

高井 真司  大阪医科大学, 医学部, 准教授 (80288703)

キーワードキマーゼ / メタボリックシンドローム / 阻害薬 / NASH / 脳卒中 / 肝臓線維化 / 血管障害 / 炎症
研究概要

メタボリックシンドローム合併症である非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と脳卒中のモデル動物の経時的組織解析とキマーゼ阻害薬による効果を検討した。
ハムスターのNASHモデルは、メチオニン・コリン欠損(MCD)食を与えることで作製し、NASHの病態進行に伴ってキマーゼ活性が増加することを見出した。MCD食を12週間与えてNASHを形成させたのちに、キマーゼ阻害薬投与を開始し、阻害薬投与後24週後に治療効果を解析した。キマーゼ阻害薬投与前に増加していた血中ASTおよびALT、肝臓組織中の脂肪滴や線維化の面積、コラーゲン発現量が有意に増加していたが、キマーゼ阻害薬投与後は、これらのすべてが正常レベルまで低下した(Masubuchi et al., Hepatol Res 2013, 43: 970-978)。
脳卒中に対する予防効果は、脳卒中易発性高血圧自然発症ラット(SHR-SP)の4週齢よりプラセボまたはキマーゼ阻害薬を投与開始した。投与後8週にはプラセボ群で血圧が220mmHg以上に増加したが、キマーゼ阻害薬はその血圧上昇には影響しなかった。しかし、血管組織中のキマーゼ活性は、プラセボ群で有意に上昇したが、キマーゼ阻害薬群では抑制され、血管内皮機能障害が有意に予防されていた。また、生存期間に対する影響を検討した結果、キマーゼ阻害薬は血圧を低下させないが、脳卒中を起こして死亡するまでの期間を有意に延長させた。これらの結果は、第36回日本高血圧学会総会および第124回日本薬理学会近畿部会にて報告し、J Hypertensに受理された(2014年3月29日)。
キマーゼ阻害薬は、メタボリックシンドロームの合併症に対して有用な薬物になることが期待される。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2014 2013

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Chymase inhibition improves vascular dysfunction and survival in stroke-prone spontaneously hypertensive rats2014

    • 著者名/発表者名
      Takai S, Jin D, Chen H, Li W, Yamamotoc H, Yamanishi K, Miyazaki M, Higashino H, Yamanishi H, Okamura H.
    • 雑誌名

      Journal of Hypertension

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chymase inhibitor ameliorates hepatic steatosis and fibrosis on established non-alcoholic steatohepatitis in hamsters fed a methionine- and choline- deficient diet2013

    • 著者名/発表者名
      Masubuchi S, Takai S, Jin D, Tashiro K, Komeda K, Li Z.-L., Otsuki Y, Okamura H, Hayashi M, Uchiyama K.
    • 雑誌名

      Hepatology Research

      巻: 43 ページ: 970-978

    • DOI

      10.1111/hepr.12042.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chymase inhibition attenuates lipopolysaccharide/ d-galactosamine-induced acute liver failure in hamsters2013

    • 著者名/発表者名
      Imai Y, Takai S, Jin D, Komeda K, Tashiro K, Li ZL, Otsuki Y, Okamura H, Hayashi M, Uchiyama K.
    • 雑誌名

      Pharmacology

      巻: 40 ページ: 832-840

    • DOI

      10.1159/000357684.

    • 査読あり
  • [学会発表] 脳卒中易発性高血圧自然発症ラットの血管障害および生存期間に対するキマーゼ阻害薬の効果2013

    • 著者名/発表者名
      高井真司、金徳男、陳紅、李文、山本英幸、山西恭輔、宮崎瑞夫、岡村春樹
    • 学会等名
      第36回日本高血圧学会総会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      20131101-20131101
  • [学会発表] 脳卒中易発性高血圧自然発症ラットの血管障害におけるキマーゼの役割2013

    • 著者名/発表者名
      高井真司、金徳男、陳紅、李文、山本英幸、山西恭輔、宮崎瑞夫、岡村春樹
    • 学会等名
      第124回日本薬理学会近畿部会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20131024-20131026

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公開日: 2015-05-28  

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