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メタボリックシンドロームは、動脈硬化性血管障害の発症率が極めて高いことで注目されている。プロテアーゼ活性化型受容体(Protease-activated receptors; PARs)は、炎症反応や組織障害などの病的状態における存在意義が注目されている。このうち、PAR-2は、血管壁に発現していること、炎症性サイトカイン刺激により誘導が亢進されることなどが知られている。そこで本研究では、PAR-2の病態生理学的意義を明らかにするため、メタボリックシンドロームにおける血管機能障害への関与について検討した。
これまでの研究で、メタボリックシンドローム症状を発症したSHRSP.Z-Leprfa/IzmDmcr (SHRSP.ZF)ラットの動脈では、メタボリックシンドローム発症の早期から血管内皮細胞NO産生能の障害が生じており、次いで平滑筋細胞のNOに対する反応性が減弱すること、このような状態でもPAR-2依存性動脈拡張能は正常を保持していることを見いだした。
そこで今年度は、始めに、PAR-2に特異的にみられる動脈拡張能の保持機構について検討した。その結果、PAR-2刺激によるNO合成酵素活性化の亢進が関与すること、シクロオキシゲナーゼ経路の関与はないことを明らかにした。このことは、メタボリックシンドロームにおいて、PAR-2は血管緊張性を正常に保持するための機構として存在する可能性を示唆している。次いで、腸間膜動脈周囲の脂肪組織の及ぼす血管拡張能への影響を検討した。その結果、NO依存性動脈拡張能が低下する週齢においてのみ血管拡張を増強させることを見いだした。メタボリックシンドロームにおける血管周囲脂肪は、血管抵抗性維持に寄与することが示唆される。
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