乳癌の初期段階における浸潤・転移の分子機序の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590323
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 橋本 あり 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60390803)
• キーワード: 浸潤 / 転移 / Arf6 / 乳癌 / GEP100 / EMT / p53

研究概要

本研究は、初期段階の乳癌に誘導される浸潤・転移形質獲得及び微小転移形成過程におけるGEP100-Arf6-AMAP1経路の活性化・不活性化の分子機序を明らかにすることを目的とし、以下の結果を得た。上皮由来の癌が浸潤形質を獲得する過程において、上皮-間葉形質転換 (EMT) に類似した現象を伴うことが推察されており、EMT様進行過程にGEP100-Arf6-AMAP1経路の活性化が重要な役割を担っていること、そのシグナルの活性化にp53遺伝子の変異が必須であることを見いだした。その分子機序として、TGFβ1刺激からc-Met/HGFレセプターの活性化を介していること、その際、GEP100がアダプター分子Gab1を介してc-Metに相互作用する新たな分子機序を見いだした。さらに、p53遺伝子変異はコレステロール代謝経路であるmevalonate pathway関連遺伝子の発現を上昇することが知られており、その中間産物がArf6の活性化に関わっている興味深い知見を得た。また、乳癌幹細胞マーカーであるCD44+/CD24-の発現を示すMDA-MB-231などの高浸潤性乳癌細胞群において、Arf6やAMAP1の蛋白質発現量が亢進しており、癌幹細胞様形質の誘導にGEP100-Arf6-AMAP1シグナルが関与していることが考えられる。
ヒト乳癌の臨床標本の免疫染色及びデータベース解析から、GEP100-Arf6-AMAP1シグナル因子群の発現は放射線治療後の再発及び予後不良との相関が見られ、再発及び予後不良因子になる可能性が示唆される。
以上の結果は、GEP100-Arf6-AMAP1経路とp53遺伝子変異が連関して、初期段階の乳癌に誘導される浸潤・転移形質獲得及び微小転移形成過程に関与していることを示しており、新たな経路を標的とした診断方法の開発に繋がる可能性を提示している。

研究成果

• [雑誌論文] Co-overexpression of GEP100 and AMAP1 proteins correlates with rapid local recurrence after breast conservative therapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita R., Nam J.M., Ito Y.M., Hatanaka K.C., Hashimoto A., Handa H., Otsuka Y., Hashimoto S., Onodera Y., Hosoda M., Onodera S., Shimizu S., Tanaka S., Shirato H., Tanino M., and Sabe H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e76791
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0076791
  • 査読あり
• [雑誌論文] High level expression of AMAP1 protein correlates with poor prognosis and survival after surgery of head and neck squamous cell carcinoma patients. Cell Communication and Signaling. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato H., Hatanaka K.C., Hatanaka Y., Hatakeyama H., Hashimoto A., Matsuno Y., Fukuda S., and Sabe H.
  • 雑誌名: Cell Communication and Signaling 巻: 12 ページ: 17
  • DOI: doi:10.1186/1478-811X-12-17
  • 査読あり
• [学会発表] Mechanisms by which p53 alterations generate GEP100-Arf6-AMAP1 pathway as a mesenchymal invasion machinery to be activated by external ligands. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Onodera Y., Oikawa T., Oneyama C., Kinoshita R., Nam J.M., Tanino M., Sugino H., Yoshikawa A., Otsuka Y., Handa H., Masanao Y., Sato H., Fukuda S., Tanaka S., Shirato H., Ito Y., Okada M., and Sabe H.
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
  • 年月日: 20131204-20131205
• [学会発表] Mechanisms by which oncogenic mutant-p53 generates mesenchymal invasive pathway pivotal to a radiation resistance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sabe H., Hashimoto A., Hashimoto S., Onodera Y., Oikawa T., Nam J.M., Oneyama C., Sugino H., Yoshikawa A., Otsuka Y., Handa H., Yoshino M., and Okada M.
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 20131003-20131004
• [学会発表] Mutant-p53 generates the GEP100-Arf6-AMAP1 pathway to promote breast cancer invasiveness. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S., Hashimoto A., Oneyama C., Yoshikawa A., Sugino H., Handa H., Yoshino M., Otsuka Y., Onodera Y., Okada M., and Sabe H.
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 20130912-20130913
• [学会発表] Mutant-p53 generates GEP100-Arf6-AMAP1-EPB41L5 pathway externally activated to promote mesenchymal invasion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A., Hashimoto S., Oneyama C., Onodera Y., Sugino H., Yoshikawa A., Otsuka Y., Handa H., Okada M., and Sabe H.
  • 学会等名: The First International Meeting, Epithelial Tubulology
  • 発表場所: Conference Hall, Hokkaido University（札幌市）
  • 年月日: 20130622-20130623
• [図書] Ras superfamily small G proteins: Biology and Mechanisms (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S., Hashimoto A., Sugino H., Yoshikawa A., Handa H., Yoshino M., Otsuka Y., and Sabe H.
  • 総ページ数: 20（未定）
  • 出版者: Springer Book
• [備考] 北海道大学 大学院医学研究科 生化学講座 分子生物学分野
  • URL: http://www.hucc.hokudai.ac.jp/~g21001/index.html
• [産業財産権] 放射線治療増強薬及び放射線抵抗性癌の治療方法 (2013)
  • 発明者名: 佐邊壽孝、小野寺康仁、Nam Jin Min、橋本 茂、橋本あり
  • 権利者名: 佐邊壽孝、小野寺康仁、Nam Jin Min、橋本 茂、橋本あり
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-148970
  • 出願年月日: 2013-07-17