| 研究概要 |
自然免疫系のストレスセンサー分子であるNLRP3は多様な細胞ストレスに応じて誘導される炎症性サイトカイン分泌に中心的な役割を担っている。申請者らはこれまでにNLRP3が細胞ストレスを感知したヒトマクロファージ細胞株の炎症誘導過程においてNF-κBの活性化を誘導し、TNF-α, IL-1βの発現誘導に寄与している事を明らかにしている。本研究の主眼点は免疫系細胞のみならず非免疫系細胞でも発現しているNLRP3が各種遺伝子発現誘導に寄与していることを明らかにする事にある。これまでにがん細胞で発現しているNLRP3が、がん細胞の恒常的なIL-1β遺伝子発現に関与していることを、各種がん細胞株のNLRP3ノックダウン細胞を樹立し、IL-1β mRNAの発現レベルを解析することで明らかにした。
本年度はNLRP3が他のサイトカイン、ケモカイン、増殖因子、マトリックスメタロプロテアーゼ等の産生にも寄与する可能性について検証し、NLRP3ノックダウンが、HT1080が産生するTGF-β、b－FGF、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP-2, MMP-9, MT1-MMP）の発現も減少させることを見いだした。MMP-2前駆体の活性型への変換も抑制されていた。MT1-MMP発現低下は大腸がん細胞株（WiDr）のNLRP3 ノックダウン細胞でも確認された。TGF-β、b-FGFもIL-1β同様、がんの悪性化と密接に関わる因子であり、MMP-2, MMP-9, MT1-MMPは、がんの浸潤および転移において主要な役割を担っている細胞外マトリックス分解酵素である。これらの結果より、NLRP3が、がん細胞においても各種遺伝子の発現誘導に寄与していることが明らかとなり、NLRP3が各種因子の発現制御を介してがんの悪性化にも重要な役割を担っていることが示唆された。
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