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本研究の目的は、横紋筋の収縮装置「サルコメア」の構築・維持機構を、アクチン重合制御の観点から明らかにすることである。具体的には、アクチンとミオシン両線維が規則正しく整列したサルコメア構造の形成に必須であることを申請者が明らかにしたアクチン重合制御因子Fhod3の欠損マウスの表現型を手がかりに、サルコメアの構築とその恒常性維持において、アクチン重合制御機構が果たす役割とその制御シグナルを明らかにすることを目指している。本年度は、Fhod3欠損マウスを作出し個体レベルでの解析を行った。Fhod3ホモ欠損マウスは、胎生8.5日まではほぼ正常であり、未熟な筋原線維からなる心臓が一旦は拍動を開始したが、それ以降の筋原線維の成熟を伴う心筋発達が損なわれ、胎生11.5日までに心不全兆候を伴って死亡した。αミオシン重鎖（alpha-MHC）プロモータを用いて心筋特異的にFhod3を発現させてトランスジェニックレスキューを試みたところ、解剖学的に正常な心臓をもった胎仔が出生直前まで発育したことから、胎生致死の原因は心形成不全と考えられた。さらに、アクチンと結合出来ない変異型Fhod3のトランスジェニックマウスは、未熟な筋原線維を含む心筋症様の変化を示して新生仔期に死亡した。これらの結果は、アクチン重合制御因子Fhod3によるアクチン細胞骨格制御が、筋原線維の形成を通じて心臓形成に必須の役割を果たすことを示している。
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