研究課題
造血系細胞を含む、多細胞生物の細胞分化においては、各系譜に特異的な転写因子によってしかるべき下流遺伝子の転写の活性化、あるいは抑制が行われていることが必須であり、そしてその制御機構が破綻するとがんなどの疾患を引き起こしうる事が知られている。インターフェロン系転写因子IRF8はマクロファージを含む複数の血球細胞系譜において細胞分化を促進する。一方、その発現は慢性骨髄性白血病（CML）患者の血球細胞にて著減しており、またその欠損マウスはCML様病態を示す事から、IRF8がCML病態の重要な制御因子である可能性が示唆されていた。本研究においては、IRF8の機能解析を通じて血球系の分化機構を明らかにし、ひいてはIRF8をバイパスする白血病治療法の可能性を探ることを目標とした。まず、マクロファージ分化の分子機構を解析するために、IRF8遺伝子欠損マウスより樹立したミエロイド前駆細胞株のin vitro分化系を用い、IRF8の遺伝子導入を含む複数の経路からの分化誘導を行った。それらの遺伝子発現をマイクロアレイを用いて網羅的に解析し、特にIRF8の遺伝子導入によるマクロファージ分化においては、ChIP-seq法によりIRF8のゲノム上の結合部位を網羅的に解析した。このIRF8のChIP-seq解析と遺伝子発現との統合解析により、IRF8を起点とした転写因子カスケードを同定することができた。さらにIRF8下流の転写因子を明らかにでき、この転写因子の遺伝子導入は外来からのIRF8遺伝子の導入なしにマクロファージへの分化誘導が可能であった。今後、これまでに同定されてきたIRF8により制御される遺伝子の機能解析を行い、cAMP経路との共通性を明らかにすることを予定している。これらによりマクロファージ分化の解明を進め、さらにはIRF8をバイパスする白血病治療に応用可能な分化経路の探索を行う。
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Cancer Research
巻: 73 ページ: 6642-6653
doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-0802.
http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~immunol/
