スフィンゴシン１リン酸情報伝達系による癌血管新生・血行転移、虚血後血管新生の制御

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590344
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 石川県立看護大学
• 研究代表者: 多久和 典子 石川県立看護大学, 看護学部, 教授 (70150290)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 脂質メディエーター / がん血管新生 / 虚血後血管新生 / スフィンゴシンキナーゼ / G蛋白共役型受容体

研究概要

我々が同定したリゾリン脂質メディエーター、スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）受容体S1PR2は、細胞運動を負に制御する最初のG蛋白共役型受容体である。がん細胞に発現するS1PR2は細胞遊走・浸潤の抑制と血行性転移の抑制を媒介する。また、宿主細胞に発現するS1PR2は皮下移植腫瘍の増大と血管新生を抑制する。さらに、宿主S1PR2が癌血行性転移ならびに虚血後血管新生を抑制性に制御することを明らかにした。また、S1P産生酵素（SphK1）はがん進展に関与するとの定説に反し、SphK1トランスジェニックマウスの自然発がん・化学発癌はいずれも同腹野生型と同様であることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate receptor-2 protects against anaphylactic shock through suppression of eNOS in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Cui H, Okamoto Y, Yoshioka K, Du W, Takuwa N, et al
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 132(5) ページ: 1205-1214
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine-1-Phosphate Signaling and Cardiac Fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Takuwa N, Okamoto Y, Yoshioka K, Takuwa Y
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 33(2) ページ: 96-108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of class II PI3K-C2α in sphingosine-1-phosphate receptor-1 mediated signaling and migration in endothelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Biswas K, Yoshioka K, Asanuma K, Okamoto Y, Takuwa N, Sasaki T, Takuwa. Y
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 巻: 288(4) ページ: 2325-2339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate as a mediator involved in development of fibrotic diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Takuwa Y, Ikeda H, Okamoto Y, Takuwa N, Yoshioka K
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1831 (1) ページ: 185-192
  • 査読あり
• [雑誌論文] クラスII 型PI3 キナーゼC2αによる血管内皮シグナリング調節機能の蛍光ライブイメージング解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃, 多久和典子, 岡本安雄, 多久和陽
  • 雑誌名: 日本血栓止血学会誌 巻: 24(6) ページ: 560-568
  • 査読あり
• [雑誌論文] クラスII α型PI-キナーゼの血管内皮細胞における新しい生理機能 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃, 多久和典子, 岡本安雄, 多久和陽
  • 雑誌名: 生化学 巻: 85(9) ページ: 775-780
  • 査読あり
• [雑誌論文] 細胞内小胞輸送制御を介して血管新生を促進するクラスII型PI3キナーゼ (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃, 吉田耕太郎, 多久和典子, 岡本安雄, 多久和陽
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 28(5) ページ: 22-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] PI3キナーゼ・ファミリーの血管における生理機能:クラスIIα型PI3キナーゼC2αによる新たな血管恒常性維持機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃, 吉田耕太郎, 多久和典子, 岡本安雄, 多久和陽
  • 雑誌名: 血管 巻: 36(2) ページ: 53-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial PI3K-C2α, a class II PI3K, has an essential role in angiogenesis and vascular barrier function (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka K, Yoshida K, Cui H, Wakayama T, Takuwa N, et al
  • 雑誌名: Nature Med 巻: 18(10) ページ: 1560-1569
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate signaling in physiology and diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Takuwa Y, Okamoto Y, Yoshioka K, Takuwa N
  • 雑誌名: Biofactors 巻: 38(5) ページ: 329-337
  • 査読あり
• [雑誌論文] G Protein-coupled sphingosine-1-phosphate receptors: potential molecular targets for angiogenic and anti-angiogenic therapies (2011)
  • 著者名/発表者名: Takuwa N, Okamoto Y, Yoshioka K, Takuwa Y
  • 雑誌名: Biomed Rev 巻: 22 ページ: 15-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-suppressive Sphingosine-1-phosphate Receptor-2 Counteracting Tumor-promoting Sphingosine-1-phosphate Receptor-1 and Sphingosine Kinase 1-Jekyll Hidden behind Hyde (2011)
  • 著者名/発表者名: Takuwa N, Du W, Kaneko E, Okamoto Y, Yoshioka K Takuwa Y
  • 雑誌名: Am J Cancer Res 巻: 1(4) ページ: 460-481
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine-1-Phosphate-Specific G Protein-Coupled Receptors as Novel Therapeutic Targets for Atherosclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y, Wang F, Yoshioka K, Takuwa N, Takuwa Y
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 4 ページ: 117-137
  • 査読あり
• [雑誌論文] スフィンゴシン-1-リン酸シグナル伝達系の新血管系における機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡本安雄, 吉岡和晃, 多久和典子, 多久和陽
  • 雑誌名: 生化学 巻: 83 ページ: 536-544
  • 査読あり
• [学会発表] クラスII型PI3K-C2αはメンブレン・トラフィック調節を介して血管バリア機能を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃, 岡本安雄, 多久和典子, 多久和陽
  • 学会等名: (シンポジウム講演)第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島大学郡元キャンパス(鹿児島県鹿児島市)
  • 年月日: 20140315-18
• [学会発表] Sphingosine-1-phosphate receptor-2 protects against anaphylactic shock through inhibiting eNOS (2014)
  • 著者名/発表者名: Y Okamoto, H Cui, K Yoshioka, N Takuwa, J Zhao, Y Takuwa
  • 学会等名: (シンポジウム講演)第91回日本生理学会大会
  • 発表場所: 鹿児島大学郡元キャンパス(鹿児島県鹿児島市)
  • 年月日: 20140315-18
• [学会発表] クラスII型PI3K-C2αはSARAのエンドソームへの動員を制御しTGFß1-Smad2/3シグナル伝達系を介した血管新生を調節する (2013)
  • 著者名/発表者名: 安藝翔, 吉岡和晃, 岡本安雄, 多久和典子, 多久和陽
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場/神戸国際展示場/神戸ポートピアホテル(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 20131203-06
• [学会発表] クラスIIα型PI3キナーゼ-C2αによる血管新生・バリア機能調節メカニズム (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃, 多久和典子, 岡本安雄, 多久和陽
  • 学会等名: (シンポジウム講演)第21回日本血管生物医学会
  • 発表場所: 千里阪急ホテル(大阪府豊中市)
  • 年月日: 20130926-28
• [学会発表] S1P受容体はeNOS-NO経路を抑制することによりアナフラキシーショックに対して抑制的に働く (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡本安雄, 崔弘, 吉岡和晃, 多久和典子, 多久和陽
  • 学会等名: (シンポジウム講演)第21回日本血管生物医学会
  • 発表場所: 千里阪急ホテル(大阪府豊中市)
  • 年月日: 20130926-28
• [学会発表] TGFβ1-Smad2/3シグナル伝達系を介した血管新生調節におけるクラスIIαPI3キナーゼPI3K-C2αの機能的役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 安藝翔, 吉岡和晃, 多久和典子, 岡本安雄, 多久和陽
  • 学会等名: (シンポジウム講演)第21回日本血管生物医学会
  • 発表場所: 千里阪急ホテル(大阪府豊中市)
  • 年月日: 20130926-28
• [学会発表] S1P2は内皮型一酸化窒素合成酵素を抑制することによりアナフラキシーショックに対して防御的に働く (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡本安雄, 崔弘, 吉岡和晃, 多久和典子, 多久和陽
  • 学会等名: 第55回日本脂質生化学会
  • 発表場所: ホテル松島大観荘(宮城県宮城郡)
  • 年月日: 20130606-07
• [学会発表] クラスII型PI3キナーゼC2αはメンブレン・トラフィッキング調節を介する血管形成及び恒常性維持に必須である (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃, 多久和典子, 岡本安雄, 多久和陽
  • 学会等名: 第90回日本生理学会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京)
  • 年月日: 20130327-29
  • 招待講演
• [学会発表] スフィンゴシン1-リン酸特異的2型受容体は内皮型一酸化窒素合成酵素を抑制することによりアナフィラキシーショックに対して保護的に働く (2013)
  • 著者名/発表者名: 崔弘, 岡本安雄, 吉岡和晃, 杜娃, 多久和典子, 張威, Kuntal Biswas, 安藝翔, 趙娟娟, 九田裕一, 浅野雅秀, 芝本利重, 多久和陽
  • 学会等名: 第90回日本生理学会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京)
  • 年月日: 20130327-29
• [学会発表] クラスII型PI3キナーゼC2αはエンドソーム上でのS1PによるRac1活性化を制御して内皮細胞遊走を調節する (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuntal Biswas, 吉岡和晃, 安藝翔, 崔弘, 趙娟娟, 九田裕一, 多久和典子, 岡本安雄, 多久和陽
  • 学会等名: 第90回日本生理学会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京)
  • 年月日: 20130327-29
• [学会発表] ClassII PI3-kinase, PI3K-C2alpha, mediates S1P-induced endothelial cell migration through endosomal Rac1 activation (2013)
  • 著者名/発表者名: K Biswas, K Yoshioka, Y Okamoto, N Takuwa, Y Takuwa
  • 学会等名: Gordon Reseach Conference Vascular Cell Biology
  • 発表場所: Four Points Sheraton / Holiday Inn Express Express Ventura, CA, U.S.A
  • 年月日: 20130127-0201
• [学会発表] Endothelial PI3K-C2a, a class II PI3K, has an essential role in angiogenesis and vascular barrier function (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka K, Yoshida K, Biswas K, Takuwa N, et al
  • 学会等名: Gordon Reseach Conference Vascular Cell Biology
  • 発表場所: Four Points Sheraton / Holiday Inn Express Express Ventura, CA, U.S.A
  • 年月日: 20130127-0201
• [学会発表] クラスII型PI3キナーゼC2αはエンドソーム上でのRac1活性化を制御してスフィンゴシン-1-リン酸(S1P)による血管内皮細胞遊走・管腔形成を調節する (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuntal Biswas, 吉岡和晃, 岡本安雄, 多久和典子, 多久和陽
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会20第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡(福岡県)
  • 年月日: 20121211-14
• [学会発表] クラスII型PI3キナーゼC2αは血管形成・血管恒常性維持に必須である (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃, 多久和典子, 岡本安雄, 多久和陽
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会20第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡(福岡県)
  • 年月日: 20121211-14
  • 招待講演
• [学会発表] Class II PI3 kinase C2α has a crucial role in vascular formation and barrier integrity (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuaki Yoshioka, Kotaro Yoshida, Noriko Takuwa, Yasuo Okamoto, Yoh Takuwa
  • 学会等名: 第20回日本血管生物医学会
  • 発表場所: あわぎんホール(徳島県)
  • 年月日: 20121205-07
• [学会発表] クラスII型PI3キナーゼC2αは血管新生・恒常性維持に必須である (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃, 吉田耕太朗, 多久和典子, 岡本安雄, 多久和陽
  • 学会等名: 第59回中部生理学会
  • 発表場所: 自然科学研究機構岡崎コンファレンスセンター(愛知県)
  • 年月日: 20121116-17
• [学会発表] Class II PI3K-C2α is essential for vascular barrier integrity (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuaki Yoshioka, Noriko Takuwa, Yasuo Okamoto, Yoh Takuwa
  • 学会等名: International Endotoxin and Innate Immunity Society Meeting 2012 JST-CREST International Symposium "Frontiers in Immunology & Inflammation: From Molecules to Disease"
  • 発表場所: 学術総合センター(東京)
  • 年月日: 20121023-26
• [学会発表] クラスII型PI3キナーゼC2は血管形成に必須である (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉岡和晃, 岡本安雄, 多久和典子, 多久和陽
  • 学会等名: 第54回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂(福岡市)
  • 年月日: 20120606-08
• [学会発表] Essential role of class IIα-isoform PI3 kinase (PI3K-C2α) in sphingosine-1-phosphate (S1P)-induced endothelial cell migration (2012)
  • 著者名/発表者名: Biswas K, Yoshioka K, Takuwa N, Okamoto Y, Takuwa Y
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野県松本文化会館(長野県)
  • 年月日: 20120329-31
• [学会発表] Defective vascular barrier integrity and aneurysm formation in PI3K class II α-isoform C2α-deficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka K, Yoshida K, Cui H, Aki S, Biswas K, Zhao JJ, Takuwa N, et al
  • 学会等名: 第89回日本生理学会大会
  • 発表場所: 長野県松本文化会館(長野県)
  • 年月日: 20120329-31
  • 招待講演
• [学会発表] Function role of sphingosine-1-phosphate signaling in angiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Y Okamoto, X Qi, W Du, N Takuwa, K Yoshioka, Y Takuwa
  • 学会等名: The 1st Asia-Pacific Vascular Biology Meeting/第19回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 東京ステーションコンファレンス(東京都)
  • 年月日: 20111208-10
  • 招待講演
• [学会発表] Role of lysophospholipid mediator sphingosine-1-phosphate in cardiac fibrosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Y Takuwa, N Takuwa, S Ohkura, et al
  • 学会等名: 1st Meeting of Asian-Pacific Federation of Inflammation and Regeneration /第32回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館・京都府
  • 年月日: 20110602-03
  • 招待講演
• [学会発表] ポリ乳酸―グリコール酸共重合体を基材としたスフィンゴシン-1-リン酸徐放微粒子製剤による持続性放出はマウス虚血肢においてAkt/ERK-eNOSを介して血管新生および血管成熟を促進し血流を回復させる (2011)
  • 著者名/発表者名: 戚勛, 岡本安雄, 吉岡和晃, 崔弘, Biswas K Biswas K, 安藝翔, Dandar E, 多久和典子
  • 学会等名: 日本分子生物学会第11回春季シンポジウム
  • 発表場所: 石川県立音楽堂(石川県金沢)
  • 年月日: 20110525-26
• [学会発表] Endothelial class II PI3K-Ca2a has an essential role for physiological and pathological angiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: K Yoshioka, K Yoshida, H Cui, X Qi, T Wakayama, N Takuwa, et al
  • 学会等名: 日本分子生物学会第11回春季シンポジウム
  • 発表場所: 石川県立音楽堂(石川県金沢)
  • 年月日: 20110525-26