細胞外マトリックス分解と細胞運動の極性形成維持機構

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590356
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 滝野 隆久 金沢大学, がん進展制御研究所, 准教授 (40322119)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2014-03-31
• キーワード: 癌細胞 / 浸潤 / 運動 / MMP / 細胞外マトリックス / インテグリン / 極性

研究実績の概要

生体内においてがん細胞は細胞外マトリックス(ECM )に囲まれて存在しており、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)などのECM分解酵素を用いてECMの再編を繰り返しながら増殖や浸潤していると考えられる。本研究では、膜型1-MMP (MT1-MMP)によるECM構成成分フィブロネクチン（FN)の重合と集積の制御機構およびそのがん細胞の浸潤極性形成と増殖に対する影響を検討した。
siRNAを用いてMT1-MMPの発現抑制を行ったヒト線維肉腫HT1080細胞では、FNの重合とN-カドヘリン接着の増強が観察された。このN-カドヘリン接着の増強は、細胞性FNの発現とインテグリンβ１鎖に依存的であった。また、N-カドヘリンの発現抑制と中和抗体による細胞処理は、いずれもMT1-MMP発現を抑制したHT1080細胞におけるFNマトリックス形成を抑制した。Rat1繊維芽細胞では、FNの重合が細胞間接触部位において認められ、MT1-MMPの強制発現によりN-カドヘリン接着形成とともに抑制された。Rat1とMT1-MMPの発現を抑制したHT1080細胞を共培養することによっても、細胞間接触部位近傍の細胞接着斑上で２つの細胞をブリッジする形でFNの重合が起こることが判明した。この細胞間接触部位におけるFNの重合に続いて、N-カドヘリン接着形成が認められた。従って、FNマトリックスは、Rat1とMT1-MMPの発現を抑制したHT1080細胞の共培養でも形成された。一方、MT1-MMPがアクティブなHT1080細胞では、Rat1と接触してもFNの重合は起こらなかった。以上の結果から、MT1-MMPは細胞接着斑上における初期のFNの重合を抑制することによりN-カドヘリン接着の安定化とFNマトリックス形成を阻害し、結果的に腫瘍細胞の細胞運動と増殖を誘導することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Ligand-dependent EphB1 signaling suppresses glioma invasion and correlates with patient survival (2013)
  • 著者名/発表者名: Teng L, Nakada M, Furuyama N, Sabit H, Furuta T, Hayashi Y, Takino T, Dong Y, Sato H, Sai Y, Miyamoto KI, Berens ME, Zhao SG, Hamada JI
  • 雑誌名: Neuro-Oncology 巻: 15 ページ: 1710-1720
  • DOI: 10.1093/neuonc/not128
  • 査読あり
• [雑誌論文] MT1-MMP prevents growth inhibition by three dimensional fibronectin matrix (2013)
  • 著者名/発表者名: Takino T, Guo L, Domoto T, Sato H
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 436 ページ: 503-508
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant glycogen synthase kinase 3β is involved in pancreatic (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitano A, Shimasaki T, Chikano Y, Nakada M, Hirose M, Higashi T, Ishigaki Y, Endo Y, Takino T, Sato H, Sai Y, Miyamoto K, Motoo Y, Kawakami K, Minamoto T
  • 雑誌名: PloS One 巻: ８ ページ: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0055289.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrin α3 is overexpressed in glioma stem-like cells and promotes invasion (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakada M, Nambu E, Furuyama N, Yoshida Y, Takino T, Hayashi Y, Sato H, Sai Y, Tsuji T, Miyamoto KI, Hirao A, Hamada JI
  • 雑誌名: British Journal of Cancer 巻: １０８ ページ: ２５１６－２５２４
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.218.
  • 査読あり
• [学会発表] MT1-MMPによる細胞接着ネットワークの制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 滝野隆久、堂本貴寛、佐藤博
  • 学会等名: 第22回 日本がん転移学会学術集会
• [学会発表] MT1-MMP prevents growth inhibition from three dimensional (2013)
  • 著者名/発表者名: 滝野隆久、佐藤博
  • 学会等名: 第72回 日本癌学会学術総会