新規培養ヒト正常膵管上皮細胞を用いた膵癌タイト結合分子標的治療の基礎的研究

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590404
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 小島 隆 札幌医科大学, 医学部, 教授 (30260764)
• 連携研究者: 村田 雅樹 札幌医科大学, 医学部, 講師 (10404592) ; 高澤 啓 札幌医科大学, 医学部, 助教 (00593021)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: ヒト正常膵管上皮細胞 / 膵癌 / 分子標的治療 / PKC / claudin

研究概要

本研究は、我々が確立した新規培養ヒト正常膵管上皮細胞と膵癌細胞株を用いて、膵癌において高発現しているタイト結合蛋白claudin(CL)-4、CL-18およびPKCを標的とした膵癌分子標的治療の基礎的研究を実施した。結果、ヒト正常膵管上皮細胞と膵癌細胞株のCL-4およびCL-18ともにPKC特にPKCαシグナル伝達経路により調節されていることが分かった。膵癌分子標的治療の候補であるCL-4を介した細菌毒素CPEは、膵癌細胞株においては用量依存性に細胞毒性効果がみられたが、ヒト正常膵管上皮細胞には毒性を示さなかった。そして、膵癌細胞へのCPEの効果は、PKCα阻害剤により調節可能であった。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of tricellulin in epithelail cells and non-epithelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Ninomiya T, Konno T, Kohno T, Taniguchi M, Sawada N
  • 雑誌名: Histol Histopathol 巻: 28 ページ: 1383-1392
  • URL: http://www.hh.um.es/Abstracts/Vol_28/28_11/28_11_1383.htm
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Yamaguchi H, Ito T, Kyuno D, Kono T, Konno T, Sawada N
  • 雑誌名: Tissue Barriers 巻: 1 ページ: e24894
  • DOI: 10.4161/tisb.24894
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase Cαinhibitor protects against downregulation of claudin-1 during epithelial-mesenchymal transition of pancreatic cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Kyuno D, Kojima T, Yamaguchi H, Ito T, Kimura Y, Imamura M, Takasawa A, Murata M, Tanaka S, Hirata K, Sawada N
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 34 ページ: 1232-43
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Behavior of tricellulin during destruction and formation of tight junctions under various extracellular calcium conditions (2013)
  • 著者名/発表者名: Takasawa A, Kojima T, Ninomiya T, Tsujiwaki M, Murata M, Tanaka S, Sawada N
  • 雑誌名: Cell Tissue Res. 2013 巻: 351 ページ: 73-84
  • DOI: 10.1007/s00441-012-1512-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Tight Junctions in Upper Airway Epithelium (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Go M, Takano K, Kurose M, Ohkuni T, Koizumi J, Kamekura R, Ogasawara N, Masaki T, Fuchimoto J, Obata K, Hirakawa S, Nomura K, Keira T, Miyata R, Fujii N, Tsutsumi H, Himi T, Sawada N
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2013 ページ: 947072
  • DOI: 10.1155/2013/947072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Curcumin prevents replication of respiratory syncytial virus and the epithelial responses to it in human nasal epithelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Obata K, Kojima T, Masaki T, Okabayashi T, Yokota S, Hirakawa S, Nomura K, Takasawa A, Murata M, Tanaka S, Fuchimoto J, Fujii N, Tsutsumi H, Himi T, Sawada N
  • 雑誌名: PloS One 巻: 8 ページ: e70225
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0070225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Marked induction of matrix metalloproteinase-10 by respiratory syncytial virus infection in human nasal epithelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa S, Kojima T, Obata K, Okabayashi T, Yokota SI, Nomura K, Obonai T, Fuchimoto J, Himi T, Tsutsumi H, Sawada N
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 85 ページ: 2141-2150
  • DOI: 10.1002/jmv.23718
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humulone suppresses replication of respiratory syncytial virus and release of IL-8 and RANTES in normal human nasal epithelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Fuchimoto J, Kojima T, Okabayashi T, Masaki T, Ogasawara N, Obata K, Nomura K, Hirakawa S, Kobayashi N, Shigyo T, Yokota SI, Fujii N, Tsutsumi H, Himi T, Sawada N
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 巻: 46 ページ: 203-209
  • DOI: 10.1007/s00795-013-0024-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting claudin-4 in human pancreatic cancerRegulation of tight junctions by sex hormones in normal human endometrial epithelial cells and uterus cancer cell line Sawano (2013)
  • 著者名/発表者名: Someya M, Kojima T, Ogawa M, Ninomiya T, Nomura K, Takasawa A, Murata M, Tanaka S, Saito T, Sawada N
  • 雑誌名: Cell Tissue Res. 2013 巻: 354 ページ: 481-494
  • DOI: 10.1007/s00441-013-1676-
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting claudin-4 in human pancreatic cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Kyuno D, Sawada N
  • 雑誌名: Expert Opinion on Therapeutic Targets 巻: 16 ページ: 881-887
  • DOI: 10.1517/14728222.2012.708340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of tight junctions in human normal pancreatic duct epithelial cells and cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Sawada N
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 巻: 1257 ページ: 85-92
  • DOI: 10.1111/j.1749-6632.2012.06579.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hop water extract inhibits double-stranded RNA-induced thymic stromal lymphopoietin release from human nasal epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Fuchimoto J, Kojima T, Kobayashi N, Ohkuni T, Ogasawara N, Masaki T, Obata K, Nomura K, Kondoh A, Shigyo T, Himi T, Sawada N
  • 雑誌名: Am J Rhinol Allergy 巻: 26 ページ: 433-438
  • DOI: 10.2500/ajra.2012.26.3814
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of atelocollagen formulation containing oligonucleotide on endothelial permeability (2012)
  • 著者名/発表者名: Hanai K, Kojima T, Ota M, Onodera J, Sawada N.
  • 雑誌名: J Drug Deliv 巻: 2012 ページ: 245835
  • DOI: 10.1155/2012/245835
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of IL-33 and TSLP in human nasal fibroblasts by proinflammatory cytokines (2012)
  • 著者名/発表者名: Nomura K, Kojima T, Fuchimoto J, Obata K, Keira T, Himi T, Sawada N
  • 雑誌名: Laryngoscope 巻: 122 ページ: 1185-1192
  • DOI: 10.1002/lary.23261
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of claudins 7 and 18 in pancreatic ductal adenocarcinoma : association with features of differentiation (2012)
  • 著者名/発表者名: Soini Y, Takasawa A, Eskelinen M, Juvonen P, Ka¨rja¨ V, Hasegawa T, Murata M, Tanaka S, Kojima T, Sawada N
  • 雑誌名: J Clin Pathol 巻: 65 ページ: 431-436
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2011-200400
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of IL-33 and its receptor ST2 in human nasal epithelium with allergic rhinitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamekura R, Kojima T, Takano K, Go M, Sawada N, Himi T.
  • 雑誌名: Clinical & Experimental Allergy 巻: 42 ページ: 218-228
  • DOI: 10.1111/j.1365-2222.2011.03867.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Claudin-4-targeted therapy using Clostridium perfringens enterotoxin for prostate cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Maeda T, Murata M, Chiba H, Takasawa A, Tanaka S, Kojima T, Masumori N, Tsukamoto T, Sawada N
  • 雑誌名: Prostate 巻: 72 ページ: 351-360
  • DOI: 10.1002/pros.21436
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of tight junction-associated MARVEL protein marvelD3 during epithelial-mesenchymal transition in human pancreatic cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Takasawa A, Kyuno, Tatsuya Ito T, Yamaguchi H, Hirata K, Tsujiwaki, Murata M, Tanaka S, Sawada N
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 317 ページ: 2288-2298
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2011.06.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] An NF-κB signaling pathway via PKCδregulates replication of respiratory syncytial virus in polarized normal human nasal epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaki T, Kojima T, Okabayashi T, Ogasawara N, Ohkuni T, Obata K, Takasawa A, Murata M, Tanaka S, Hirakawa S, Fuchimoto J, Ninomiya T, Fujii N, Tsutsumi H, Himi T, Sawada N
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 巻: 22 ページ: 2144-2156
  • DOI: 10.1091/mbc.E10-11-0875
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Clostridium perfringens enterotoxin via claudin-4 on normal human pancreatic duct epithelial cells and cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Kojima T, Ito T, Kyuno D, Kimura Y, Imamura M, Hirata K, Sawada N
  • 雑誌名: Cell Mol Biol Lett 巻: 16 ページ: 385-397
  • DOI: 10.2478/s11658-011-0014-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of claudin-18 via specific protein kinase C signaling pathways and modification of DNA-methylation in human pancreatic cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Kojima T, Yamaguchi H, Kyuno D, Kimura Y, Imamura M, Takasawa A, Murata M, Tanaka S, Hirata K, Sawada N
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 112 ページ: 1761-1772
  • DOI: 10.1002/jcb.23095
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered expression of claudin-1, claudin-7, and tricellulin regardless of human papilloma virus infection in human tonsillar squamous cell carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Kondoh A, Takano K, Kojima T, Ohkuni T, Kamekura R, Ogasawara N, Go M, Sawada N, Himi T
  • 雑誌名: Acta-Otolaryngol 巻: 131 ページ: 861-868
  • DOI: 10.3109/00016489.2011.562537
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poly(I : C) reduces expression of JAM-A and induces secretion of IL-8 and TNF-αvia distinct NF-κB pathways in human nasal epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohkuni T, Kojima T, Ogasawara N, Masaki T, Fuchimoto J, Kamekura R, Koizumi JI, Ichimiya S, Murata M, Tanaka S, Himi T, Sawada N
  • 雑誌名: Toxicol Appl Pharmacol 巻: 205 ページ: 29–38
  • DOI: 10.1016/j.taap.2010.09.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression and function of claudins in hepatocytes. CLAUDINS : METHODS AND PROTOCOLS (2011)
  • 著者名/発表者名: Kojima T, Sawada N
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 762 ページ: 233-24
  • DOI: 10.1007/978-1-61779-185-7_16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epithelial barrier and antigen uptake in lymphoepithelium of human adenoids (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara N, Kojima T, Go M, Takano KI, Kamekura R, Ohkuni T, Koizumi JI, Masaki T, Fuchimoto J, Obata K, Kurose M, Shintani T, Sawada N, Himi T
  • 雑誌名: Acta Otolaryngol 巻: 131 ページ: 116-123
  • DOI: 10.3109/00016489.2010.520022
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト膵管上皮細胞株におけるJun N-terminal kinase (JNK)阻害剤によるバリア機能および細胞の高さの亢進 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小島隆
  • 学会等名: 第65回日本細胞生物学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20130619-21
• [学会発表] PKCα阻害剤は膵癌細胞のEMTにおけるタイト結合分子claudin-1の低下を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 及能大輔, 小島隆
  • 学会等名: 第114回日本外科学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20130403-05
• [学会発表] ヒト膵管上皮細胞株におけるJun N-terminal kinase (JNK)阻害剤によるバリア機能および細胞の高さの亢進 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小島隆,金野匠,及能大輔,澤田典均
  • 学会等名: 第44回日本臨床分子形態学会
  • 発表場所: 高知
  • 年月日: 20120928-29
• [学会発表] 正常ヒト膵菅上皮細胞および膵癌細胞におけるclaudinの発現調節機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小島隆,澤田典均
  • 学会等名: 第45回日本臨床分子形態学会,第62回日本顕微鏡学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20120913-14
• [学会発表] Regulation of tight junctions in normal human pancreatic duct epithelial cells and cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kojima T
  • 学会等名: International conference, Berlin 2011
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 20110922-24
• [学会発表] シンポジウムヒト膵菅上皮細胞におけるタイト結合の調節機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小島隆
  • 学会等名: 第62回日本顕微鏡学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20110516-18
• [図書] 細胞間結合装置.病気の分子形態学.日本臨床分子形態学会編 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小島隆,村田雅樹,高澤啓,田中敏,澤田典均
  • 出版者: 学際企画