固形癌の細胞内キナーゼカスケード特異的活性化様式の解析と個別化抗癌療法への応用

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590409
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 土橋 洋 自治医科大学, 医学部, 准教授 (90231456)
• 研究分担者: 遠藤 俊輔 自治医科大学, 医学部, 教授 (10245037) ; 柳川 天志 群馬大学, 医学部, 講師 (40400725) ; 北川 雅敏 浜松大学, 医学部, 教授 (50294971)
• 連携研究者: 松原 寛知 山梨大学, 医学部, 講師 (00374166) ; 大井 章史 金沢大学, 医学系研究科, 教授 (50160411) ; 椙村 春彦 浜松医科大学, 医学部, 教授 (00196742)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 肺癌 / 骨軟部肉腫 / AKT / mTOR / 遺伝子増幅 / 遺伝子多型 / シグナル伝達

研究概要

肺癌, 骨軟部肉腫でAktの遺伝子増加、蛋白発現、活性化を包括的に解析した。肺癌, 骨軟部肉腫ともAkt発現は約60%、活性化は40%で認め、肉腫では予後不良群であった(Clin. Can. Res., 2012, Hum. Pathol. 2014)。また肺癌のAkt3発現率はAkt1,2より低く、AKT1/2遺伝子増幅群はAktの活性化を伴い(Hum. Pathol. 2012)、AKT1増加は腫瘍径と、p-Akt/Akt2発現はリンパ節転移と相関した。AKT1、2 の増幅で変動する因子をarray解析し、浸潤に関与するmRNA、メチル化や上皮間葉転換に関与するmicroRNAを得た。

研究成果

• [雑誌論文] Significance of Akt activation and AKT gene increases in bone and soft tissue tumors (2014)
  • 著者名/発表者名: Dobashi, Y., Sato, E., Oda, Y., Inazawa, J., Ooi, A.
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 45(1) ページ: 127-36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intratumoral heterogeneous amplification of ERBB2 and subclonal genetic diversity in gastric cancers revealed by multiple ligation-dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization (2014)
  • 著者名/発表者名: Tajiri. R., Ooi. A., Fujimura, T., Dobashi, Y., Oyama, T., Nakamura, R., Ikeda, H.
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 45(4) ページ: 725-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic aberrations as the targets of oncology research : Involvement of paraffin-embedded tissues (2014)
  • 著者名/発表者名: Dobashi. Y., Goto. A., Endo, T., Ooi, A.
  • 雑誌名: Histol. Histopathol 巻: 29(2) ページ: 191-205
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Significance of AKT/mTOR and MAPK Pathways and Antitumor Effect of mTOR Inhibitor in NF1-Related and Sporadic Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors (2013)
  • 著者名/発表者名: Endo M, Yamamoto H, Setsu N, Kohashi K, Takahashi Y, Ishii T, Iida K, Matsumoto Y, Hakozaki M, Aoki M, Iwasaki H, Dobashi Y, Nishiyama K, Iwamoto Y, Oda Y
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 巻: 19(2) ページ: 450-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of Long-Term Treatment with Ranirestat, a Potent Aldose Reductase Inhibitor, on Diabetic Cataract and Neuropathy in Spontaneously Diabetic Torii Rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Ota, A., Kakehashi, A., Toyoda,F., Kinoshita, N., Shinmura, M., Takano, H., Obata, H., Matsumoto, T., Tsuji, J., Dobashi, Y., Fujimoto, W.Y., Kawakami, M., Kanazawa, Y.
  • 雑誌名: J Diab Res 巻: 1 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of Fluorescence in situ Hybridization to Detect MDM2 Amplification in Liposarcomas and their Morphological Mimics (2013)
  • 著者名/発表者名: Kimura, H., Dobashi, Y., Nojima, T., Nakamura, H., Yamamoto, N., Tsuchiya, H., Ikeda, H., Sawada-Kitamura, S., Oyama, T., Ooi, A.
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol 巻: 6(7) ページ: 1306-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Carcinoid tumor of the lung with massive ossification : report of a case showing the evidence of osteomimicry and review of the literature (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsubochi, H., Endo, S., Oda, Y., Dobashi, Y.
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol 巻: 6(5) ページ: 957-961
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-small cell lung carcinoma therapy using mTOR-siRNA (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsubara, H., Sakakibara, K., Kunimitsu, K., Matsuoka, H., Kato, K., Oyachi, N., Dobashi, Y., Matsumoto, M.
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol 巻: 5(2) ページ: 119-125
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Akt/Mammalian Target of Rapamycin Pathway Is Activated and Associated With Adverse Prognosis in Soft Tissue Leiomyosarcomas (2012)
  • 著者名/発表者名: Setsu, N., Yamamoto, H., Kohashi, K., Endo, M., Matsuda, S., Yokoyama, R., Nishiyama, K., Iwamoto, Y., Dobashi, Y., Oda, Y.
  • 雑誌名: Cancer 巻: 118(6) ページ: 1637-48
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene amplification of ESR1 in breast cancers - Fact or fiction? A fluorescence in situ hybridization and multiplex ligation-dependent probe amplification study (2012)
  • 著者名/発表者名: Ooi, A., Inokuchi, M., Harada, S., Inazawa, J., Tajiri, J., Sawada-Kitamura, S., Ikeda, H., Kawashima, H., Dobashi, Y.
  • 雑誌名: J. Pathol 巻: 227(1) ページ: 8-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular alterations in AKT and its protein activation in human lung carcinomas (2012)
  • 著者名/発表者名: Dobashi, Y., Kimura, M., Matsubara, H., Endo, S., Inazawa, J., Ooi, A.
  • 雑誌名: Human Pathol 巻: 43(12) ページ: 2229-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohisto- chemical and genetic analyses of the EGFR and HER2 signaling pathways in salivary gland carcinomas (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, S., Dobashi, Y., Minato, H., Tajiri, R., Yoshizaki, T, Ooi, A.
  • 雑誌名: Virc hows Archiv 巻: 461(3) ページ: 271-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pulmonary Mucosa-associated Lymphoid Tissue (MALT) lymphoma in Sjögren's syndrome showing only the LIP pattern radiologically (2012)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y., Koyama, S., Miwa, C., Okuda, S., Kanai, Y., Tetsuka, K., Nokubi, M., Dobashi, Y., Kawabata, Y., Kanda, Y., Endo, S.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 51(5) ページ: 491-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecularly Targeted Therapy : Great progress or Evil cycle (2012)
  • 著者名/発表者名: Dobashi, Y
  • 雑誌名: Chemotherapy 巻: 1(3) ページ: 1-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecularly Targeted Therapy : Past, Present and Future (2012)
  • 著者名/発表者名: Dobashi, Y., Goto, A., Kimura, M., Nakano, T.
  • 雑誌名: Chemotherapy 巻: e1 ページ: 105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paradigm of kinase-driven pathway downstream of EGFR/Akt in human lung carcinomas (2011)
  • 著者名/発表者名: Dobashi, Y., Suzuki, S., Kimura, M., Matsubara, H., Tsubochi, H., Imoto, I.,Ooi, A.
  • 雑誌名: Hum. Pathol 巻: 42(2) ページ: 214-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of AGEs and VEGF in eyes of SDT rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Toyoda, F., Kakehashi, A., Hashimoto, K., Kinoshita, N., Kambara, C., Yamagami, H., Tamemoto, H., Ishikawa, S., Dobashi, Y., Kawakami, M., Kanazawa, Y.
  • 雑誌名: Open Diab. J 巻: 4 ページ: 41-44
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of proliferative diabetic retinopathy and cataract in SDT rats with aminoguanidine, an anti-advanced glycation end product agent (2011)
  • 著者名/発表者名: Toyoda, F., Kakehashi, A., Ohta, A., Kinoshita, N., Kambara, C., Yamagami, H., Tamemoto, H., Ueba, H., Dobashi, Y., Ishikawa, S., Kawakami, M., Kanazawa, Y.
  • 雑誌名: Open Diab. J 巻: 4 ページ: 108-113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of topical nipradilol on early diabetic retinopathy in SDT rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita, N., Kakehashi, A., Dobashi, Y., Ono, R., Toyoda, F., Kambara, C., Yamagami, H., Kitazume, Y., Kobayashi, E., Osakabe, Y., Kudo, M., Kawakami, M., Kanazawa, Y.
  • 雑誌名: Open Diab. J 巻: 4 ページ: 114-118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regression of multiple duodenal hyperplastic polyps following Helicobacter pylori eradicatio (2011)
  • 著者名/発表者名: Ugajin T, Miyatani H, Demitsu T, Iwaki T, Ushimaru S, Nakashima Y, Dobashi, Y., Yoshida Y.
  • 雑誌名: Digestive Endoscopy 巻: 23(4) ページ: 328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinase-driven pathways downstream of EGFR in human lung carcinomas : perspectives on molecular targeting therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Dobashi, Y., Koyama, S., Kanai, Y., and Tetsuka, K.
  • 雑誌名: Front Biosci. 巻: 16 ページ: 1714-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mammalian target of rapamycin : a central node of complex signaling cascades (2011)
  • 著者名/発表者名: Dobashi, Y., Watanabe, Y., Miwa, C., Suzuki, S., Koyama, S.
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol 巻: 4(5) ページ: 476-495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal profiling of mixed lobular and ductal carcinoma revealed by multiplex ligation-dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization
  • 著者名/発表者名: Tajiri, R., Inokuchi, M., Sawada-Kitamura, S., Kawashima, H., Nakamura, R., Oyama, T., Dobashi, Y., Ooi, A.
  • 雑誌名: Pathol. Int. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト肺癌におけるAKT遺伝子, 蛋白質の異常とその意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 土橋洋, 椙村春彦, 山田茂樹, 大井章史
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-04-24
• [学会発表] Multiplex ligation-dependent probe amplificationとFISHを用いた胃癌における遺伝子増幅の準網羅的検索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大井章史, 田尻亮輔, 中村律子, 尾山武, 池田博子, 土橋洋
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-04-24
• [学会発表] FISHとMLPAを用いた胃癌におけるHER2遺伝子増幅の腫瘍内不均一性の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大井章史, 田尻亮輔, 中村律子, 尾山武, 藤村隆, 土橋洋
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-03
• [学会発表] Significance of Akt activation and AKT gene increases in bone and soft tissue tumors (2013)
  • 著者名/発表者名: 土橋洋, 小田義直, 稲澤譲治, 大井章史
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-03
• [学会発表] 骨軟部腫瘍におけるAKT遺伝子の異常と蛋白活性化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 土橋洋, 蛭田昌宏, 椙村春彦, 山田茂樹, 大井章史
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-06-06
• [学会発表] Utility of FISH to Detect MDM2 Amplification in Liposarcomas and their Morphologic Mimics (2013)
  • 著者名/発表者名: 大井章史, 土橋洋, 野島孝之, 池田博子, 北村星子, 尾山武
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-06-06
• [学会発表] Comparative study of Multiplex ligation-dependent probe amplification and FISH to determine gene amplification in breast cancers (2012)
  • 著者名/発表者名: 大井章史, 井口雅史, 土橋洋, 田尻亮輔
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] Multiplex ligation-dependent probe amplification法を用いた乳癌の遺伝子増幅の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大井章史, 田尻亮輔, 鈴木潮人, 北村星子, 池田博子, 土橋洋
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-04-27
• [学会発表] ヒト肺癌におけるAKT遺伝子の異常とその意義. (2012)
  • 著者名/発表者名: 土橋洋, 蛭田昌宏, 椙村春彦, 鈴木潮人, 山田茂樹, 大井章史
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-04-27
• [学会発表] 唾液腺癌におけるEGFR/HER2-Akt-mTORシグナル伝達経路の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木潮人, 土橋洋, 湊宏, 田尻亮輔, 大井章史
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-04-26
• [学会発表] 術中胸水の細胞診標本に病原体と考えられる胞子虫様の原虫を認めた膿胸の一例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 野首光弘, 大木麻衣, 中村啓子, 河野哲也, 土橋洋
  • 学会等名: 第51回日本臨床細胞学会総会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2012-03-22
• [学会発表] HSR-like FISH signals of ESR1 in breast carcinomas do not reflect the gene amplification but correlate with the high gene expression status (2011)
  • 著者名/発表者名: 大井章史, 井口雅史, 原田真市, 鈴木潮人, 土橋洋
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] 唾液腺癌におけるEGFR, HER2遺伝子増幅および蛋白過剰発現 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木潮人, 湊宏, 土橋洋, 田尻亮輔, 大井章史
  • 学会等名: 唾液腺癌におけるEGFR, HER2遺伝子増幅および蛋白過剰発現
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-04-30
• [学会発表] FISHを用いた大腸癌におけるEGFR遺伝子の増幅の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大井章史, 鈴木潮人, 田尻亮輔, 土橋洋, 源利成
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-04-29
• [学会発表] 肺癌におけるエフェクター分子Aktの活性化と遺伝子変化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 土橋洋, 鈴木潮人, 椙村春彦, 山田茂樹, 大井章史
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-04-28
• [図書] Prophylactic Medical Treatment of Diabetic Retinopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kakehashi, A., Ota, A., Toyoda, F., Kinoshita, N., Yamagami, H., Obata, H., Matsumoto, H., Tsuji, J., Dobashi, Y., Fujimoto, W.Y., Kawakami, M. and Kanazawa Y.
  • 総ページ数: 291-304
  • 出版者: Diabetic Retinopathy
• [図書] 病理診断に役立つ分子生物学(金井弥栄, 石川俊平, 池田栄二編) (2011)
  • 著者名/発表者名: 土橋洋
  • 総ページ数: 98-106頁
  • 出版者: 文光堂,(東京)