異型性の分子基盤の追求（がん遺伝子ＫＲＡＳ下流分子のプロテオーム解析から）

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590428
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 奥寺 康司 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10326027)
• 研究分担者: 禹 哲漢 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 共同研究員 (90537177) ; 片山 映 日本医科大学, 医学部, 助教 (10333113) ; 下山田 博明 杏林大学, 医学部, 助教 (60381472) ; 矢澤 卓也 杏林大学, 医学部, 准教授 (50251054) ; 永原 則之 日本医科大学, 医学部, 准教授 (10208043)
• キーワード: 肺癌 / 異型性 / CLIC4

研究概要

形態異状（異型性）はがん細胞に共通にみいだされる特徴である。本研究の目的は、その分子基盤の一端を明らかにすることである。申請者はこれまでに、がん遺伝子KRASによってヒト気道上皮細胞に誘導される形態変化を異型性のモデル実験系とし、遺伝子発現アレイを用いたKRAS下流分子の網羅的検索から、異型性に関わる複数の責任分子を同定してきた。また、本年度（2013年度）までの研究計画において、プロテオーム解析を用いたKRAS下流分子の網羅的検索から、遺伝子発現アレイでは得られなかった候補責任分子として細胞内塩素イオンチャンネルCLIC4を同定した。申請課題では、特に、肺がん細胞におけるCLIC4の発現異状に着目し、異型性の分子基盤として可能性を検証した。CLICL4の蛋白質発現が複数の肺がん細胞株や原発性肺がん細胞において顕著に低下していること（Okudela K et al PLOSone 2014）、また、CLIC4のノックダウンによって、KRASがん遺伝子の導入によって引き起こされたものと類似の形態変化（細胞の大型化、核の大型化、クロマチンの粗造化）がヒト気道上皮細胞に誘導されることを明らかにした。CLIC4は、種々の上皮細胞に広く発現する細胞内塩素イオンチャンネル構成分子であり、最近、皮膚表皮細胞や角膜上皮細胞の再生（増殖・分化）と組織構築の維持に重要な役割を担っていることが報告されている（Padmakumar VC et al. Am J Pathol. 181(1):74-84, 2012）。このことは、がん細胞におけるCLIC4の発現異状が異型性を引き起こす一分子基盤である可能性を支持している。また、申請らが先行して同定したFXYD3も細胞内塩素イオンチャンネルの制御因子であり、細胞内塩素イオン濃度の制御障害と異型性とのなんらかの関連が示唆され興味深く感じられた。

研究成果

• [雑誌論文] Two cases of pulmonary sarcoidosis presenting with subpleural reticular shadows in the lower lobes (2014)
  • 著者名/発表者名: Sekine A, Takemura T, Baba T, Oda T, Iwasawa T, Okudela K, Ogura T
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 53 ページ: 455-460
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of successively transplantable rabbit VX2 cancer cells that express enhanced green fluorescent protein (2014)
  • 著者名/発表者名: Oshiro H, Fukumura H, Nagahama K, Sato I, Sugiura K, Iobe H, Okiyama E, Nagao T, Nagashima Y, Aoki I, Yamanaka S, Murakami A, Maegawa J, Chishima T, Ichikawa Y, Ishikawa Y, Nagai T, Nomura M, Ohashi K and Okudela K
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00795-014-0071-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of HDAC9 in lung cancer-potential role in lung carcinogenesis. Int J Clin Exp Pathol 7: 213-220. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okudela K, Mitsui H, Suzuki T, Woo T, Tateishi Y, Umeda S, Saito Y, Tajiri M, Masuda M and Ohashi K
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol 巻: 7 ページ: 213-220
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diffuse alveolar hemorrhage as a fatal adverse effect of bevacizumab (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda S, Sekine A, Kato T, Yoshida M, Ogata R, Baba T, Nagahama K, Okudela K and Ogura T
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 44 ページ: 497-500
  • DOI: 10.1093/jjco/hyu023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteome analysis for downstream targets of oncogenic KRAS--the potential participation of CLIC4 in carcinogenesis in the lung. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okudela K, Katayama A, Woo T, Mitsui H, Suzuki T, Tateishi Y, Umeda S, Tajiri M, Masuda M, Nagahara N, Kitamura H and Ohashi K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e87193
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0087193
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lung abscess combined with chronic osteomyelitis of the mandible successfully treated with video-assisted thoracoscopic surgery (2014)
  • 著者名/発表者名: Arai H, Inui K, Watanabe K, Watanuki K, Okudela K, Tsuboi M and Masuda M
  • 雑誌名: Clin Respir J 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/crj.12115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of ALDH1A1 expression in non-small cell lung carcinomas--its clinicopathologic and biological significance (2013)
  • 著者名/発表者名: Okudela K, Woo T, Mitsui H, Suzuki T, Tajiri M, Sakuma Y, Miyagi Y, Tateishi Y, Umeda S, Masuda M, Ohashi K
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol 巻: 6 ページ: 1-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] An association between nuclear morphology and immunohistochemical expression of p53 and p16INK4A in lung cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Okudela K
  • 雑誌名: Med Mol Morphol
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique mutation, accelerated mTOR signaling and angiogenesis in the pulmonary cysts of Birt-Hogg-Dube syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishii T, Tanabe M, Tanaka R, Matsuzawa T, Okudela K, Nozawa A, Nakatani Y and Furuya M
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 63 ページ: 45-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated microsatellite alterations at selected tetra-nucleotide (EMAST) in non-small cell lung cancers--a potential determinant of susceptibility to multiple malignancies (2013)
  • 著者名/発表者名: Arai H, Okudela K, Oshiro H, Komitsu N, Mitsui H, Nishii T, Tsuboi M, Nozawa A, Noishiki Y, Ohashi K, Inui K, Masuda M
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol 巻: 6 ページ: 395-410
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte nuclear factor-1 alpha inactivated hepatocellular adenomas in patient with congenital absence of the portal vein: a case report (2013)
  • 著者名/発表者名: Tateishi Y, Furuya M, Kondo F, Torii I, Nojiri K, Tanaka Y, Umeda S, Okudela K, Inayama Y, Endo I and Ohashi K
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 63 ページ: 358-363
  • DOI: 10.1111/pin.12072
  • 査読あり
• [学会発表] Proteome analysis for downstream targets of KRAS - CLIC4 in lung carcinogenesis - (2014)
  • 著者名/発表者名: 奥寺康司、立石陽子、梅田茂明、三井秀昭、鈴木健久、禹哲漢、田尻道彦、大橋健一
  • 学会等名: 第１０３回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島）
  • 年月日: 20140424-20140426
• [学会発表] 肺癌の発生・進展におけるKRAS-miR-31経路の意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 奥寺康司、立石陽子、梅田茂明、三井秀昭、鈴木健久、禹哲漢、田尻道彦、大橋健一
  • 学会等名: 第１０２回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌文芸館（札幌）
  • 年月日: 20130606-20130608