ＨＧＦ誘導型上皮ー間葉系移行に対する微小管過アセチル化状態の影響に関する研究

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590431
• 研究機関: 岩手医科大学
• 研究代表者: 増田 友之 岩手医科大学, 医学部, 教授 (10199698)
• 研究分担者: 柴崎 晶彦 岩手医科大学, 医学部, 助教 (20445109) ; 前沢 千早 岩手医科大学, 医学部, 教授 (10326647)
• キーワード: 分子病理 / 肝細胞癌 / HGF / MET / EMT

研究概要

HGF（hepatocyte growth factor)とそのレセプター系における肝細胞癌のEMT (epithelial mesencymal transtion)の作用を明らかにする目的で、肝細胞株を用いた細胞生物学的に解析を行った。HGF刺激下で、肝細胞癌のHDAC6発現抑制による効果を肝細胞癌培養細胞株4株を用いて検討した。HDAC6を発現抑制して、METの発現状態をwestern blot、real-time PCR、共焦点レーザー顕微鏡で評価した。HDAC6発現抑制により、METは膜表面で点状に凝集した。METの細胞内チロシンキナーゼリン酸化部位のリン酸化状態が亢進し、下流のMAPKの活性化が生じていた。細胞の浸潤・運動能はいずれの細胞でも低下したが、細胞の増殖能は予想に反して低下してた。HDAC6の発現抑制により、何らかのMAPKの不活化機構が働いている可能性が示唆された。そこで、共焦点レーザー顕微鏡による観察を行ったところ、リン酸化ERK1/2の核移行が阻害されている可能性が示唆された。核、細胞質フラクションに分離した蛋白質のwestern blotでも同様の結果が得られ。リン酸化ERK1/2の核移行が阻害されていた。この現象はERK1/2の核内移行にかかる微小管がHDAC6の発現抑制によりstabilizationした事が影響していると考えられた。
HGFの投与時cortactinの点状凝集が生じており、METの点状凝集と一致していた。このことはHGF刺激後のMETのinclusionに、cortactionと同様の機構が関与していることを示唆している。このシステムにはダイナミンを介するクラスリンエンドサイトーシスの系がHGF/METのEMTに関与している可能性を示唆していた。

研究成果

• [雑誌論文] Immunohistochemistry for histone h3 lysine 9 methyltransferase and demethylase proteins in human melanomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miura S, Maesawa C, Shibazaki M, Yasuhira S, Kasai S, Tsunoda K, Maeda F, Takahashi K, Akasaka T, Masuda T. Immunohistochemistry for histone h3 lysine 9 methyltransferase and demethylase proteins in human melanomas.
  • 雑誌名: Am J Dermatopathol 巻: 36(3) ページ: 211-216
  • DOI: 10.1097/DAD.0b013e3182964e02
  • 査読あり
• [雑誌論文] A disintegrin and metalloproteinase 17 (ADAM17) mediates epidermal growth factor receptor transactivation by angiotensin II on hepatic stellate cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oikawa H, Maesawa C, Tatemichi Y, Nishinari Y, Nishiya M, Mizugai H, Ikeda A, Oikawa K, Takikawa Y, Masuda T.
  • 雑誌名: Life Sci. 巻: 97(2) ページ: 137-144
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2013.12.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] A somatic mutation of the KEAP1 gene in malignant melanoma is involved in aberrant NRF2 activation and an increase in intrinsic drug resistance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miura S, Shibazaki M, Kasai S, Yasuhira S, Watanabe A, Inoue T, Kageshita Y, Tsunoda K, Takahashi K, Akasaka T, Masuda T, Maesawa C.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: 134(2) ページ: 553-556
  • DOI: 10.1038/jid.2013.343
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma (SPTCL) with hemophagocytosis (HPS): successful treatment using high-dose chemotherapy (BFM-NHL & ALL-90) and autologous peripheral blood stem cell transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakurai E, Satoh T, Akiko YA, Maesawa C, Tsunoda K, Endo M, Akasaka T, Masuda T.
  • 雑誌名: J Clin Exp Hematop. 巻: 53(2) ページ: 135-140
  • 査読あり
• [雑誌論文] BCL2 and BCLxL are key determinants of resistance to antitubulin chemotherapeutics in melanoma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe A, Yasuhira S, Inoue T, Kasai S, Shibazaki M, Takahashi K, Akasaka T, Masuda T, Maesawa C.
  • 雑誌名: Exp Dermatol 巻: 22(8) ページ: 518-523
  • DOI: 10.1111/exd.12185
  • 査読あり