分子標的薬耐性難治性肺がんをモデルにした新規ペプチド創薬基盤技術へのチャレンジ

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590442
• 研究機関: 愛知県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 近藤 英作 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍病理学部, 部長 (30252951)
• 研究分担者: 齋藤 憲 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍病理学部, 研究員 (70426584)
• キーワード: 肺がん / 分子標的 / 耐性機構 / ペプチド

研究概要

先進医療の現場で難治性として危急の解決課題となっているチロシンキナーゼ阻害性分子標的薬耐性変異型肺がん細胞を研究対象として、その分子病理学的特徴をgefitinib感受性肺がん細胞と比較解析した。結果、耐性変異型細胞ではgefitinibが特異的に誘導する癌抑制遺伝子p14ARFの発現が起こらないことを見出した。さらに、gefitinib効果の作用点となるミトコンドリア局在型p14ARFのコード領域内のコア配列を決定し、感受性方とともに耐性変異型細胞の増殖抑制・アポトーシス誘導に機能する抗腫瘍ペプチドのプロトタイプの開発に成功した。このようなp14ペプチドに関する研究は現在のところほとんど報告されておらず、現在のところin vitroレベルではあるが、私たちはGefitinibの作用点である細胞膜上受容体EGFRを出発点とする一連の特異的シグナル経路の連続的な稼働を要することなく十分な耐性肺がんに対する抗腫瘍性を発揮するペプチド製バイオツールを創成することができた。今後さらにp14ペプチドの一層の機能向上に取り組み、副作用が少なく実効的な次世代先端医薬としての可能性に向けたペプチドベースの生体低侵襲性治療学的技術基盤の開発を目指したい。

研究成果

• [雑誌論文] Coxsackie and adenovirus receptor is a critical regulator for the survival and growth of oral squamous carcinoma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Sakaguchi M, Iioka H, Matsui M, Nakanishi H, Huh NH, Kondo E.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antitumor impact of p14ARF on gefitinib-resistant non-small cell lung cancers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Takigawa N, Ohtani N, Iioka H, Tomita Y, Ueda R, Fukuoka J, Kuwahara K, Ichihara E, Kiura K and Kondo E.
  • 雑誌名: Mol. Cancer Ther. 巻: Epub ahead of Print ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumour lineage-homing cell-penetrating peptides as anticancer molecular delivery systems. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kondo E, Saito K, Tashiro Y, Kamide K, Uno S, Furuya T, Mashita M, Nakajima K, Tsumuraya T, Kobayashi N, Nishibori M, Tanimoto M, Matsushita M.
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 3 ページ: 951-963
  • 査読あり
• [雑誌論文] Certain protein transducing agents convert translocated proteins into cell killers. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tcherniuk S, Fiser A-L, Derouazi M, Toussaint B, Wang Y, Wojtal I, Kondo E, Szolajska E, Chroboczek J.
  • 雑誌名: Acta Biochimica Polonica, 巻: 59 ページ: 433-439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lineage-specific growth inhibition of NK cell lines by FOXO3 in association with Akt activation status. (2012)
  • 著者名/発表者名: Karube K, Tsuzuki S, Yoshida N, Arita K, Liu F, Kondo E, Ko YH, Ohshima K, Nakamura S, Kinoshita T, Seto M.
  • 雑誌名: Exp. Hematol. 巻: 40 ページ: 1005-1015
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2012.08.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquisition of EMT phenotype in the gefitinib-resistant cells of a head and neck squamous cell carcinoma cell line through Akt/GSK-3β/snail signaling pathway. (2012)
  • 著者名/発表者名: Maseki S, Ijichi K, Tanaka H, Fujii M, Hasegawa Y, Ogawa T, Murakami S, Kondo E and Nakanishi H.
  • 雑誌名: Br. J. Cancer 巻: 13 ページ: 11960-1204
  • DOI: 10.1038/bjc.2012.24.
  • 査読あり
• [学会発表] 非小細胞肺癌のゲフィティニブ応答における主要なエフェクター分子の同定
  • 著者名/発表者名: 斎藤憲、中西速夫、近藤英作
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌）
• [学会発表] Peptide-based tumor targeting systems for human cancers.
  • 著者名/発表者名: Kondo E, Saito K.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌）
• [学会発表] 非小細胞肺がんのゲフィティニブ応答における主要なエフェクター分子の同定
  • 著者名/発表者名: 斎藤憲、中西速夫、近藤英作
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
• [図書] 遺伝子医学MOOK 21号「最新ペプチド合成技術とその創薬研究への応用」 (2012)
  • 著者名/発表者名: 近藤英作、中島喜一郎
  • 総ページ数: 179-183
  • 出版者: メディカルドウ社
• [備考] 愛知県がんセンター研究所腫瘍病理学部ホームページ
  • URL: http://www.pref.aichi.jp/cancer-center/ri/01bumon/02shuyo_byori/index.html
• [産業財産権] アデノウイルスベクターをがん細胞に対して選択的に導入可能なポリペプチドおよび当該ポリペプチドを備えるアデノウイルスベクター (2012)
  • 発明者名: 近藤英作
  • 権利者名: 近藤英作
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2012-085969
  • 出願年月日: 2012-04-03