研究課題
細胞内遊離コレステロール転送蛋白（NPC1）欠損のために後期エンドゾームに大量の遊離コレステロールが蓄積して細胞傷害・細胞死を来すC型Niemann-Pick病（NPC-/-）に対してACAT1陽性後期エンドゾーム（ACAT1-LE）の誘導による治療効果を検討した。NPC-/-マウス骨髄単球由来マクロファージ（Mφ）をメチルβサイクロデキストリン（mβCD）コレステロール複合体（mβCD-chol）で処理して泡沫化させると、小胞体酵素であるACAT1と後期エンドゾームマーカーであるLAMP2のシグナルが２０％程度一致した。同じ実験条件下でNPC-/-マウスMφ内のコレステロール含量を定量解析したところ、未処置NPC-/-マウスMφ内に貯留していた遊離コレステロールはmβCD-chol処理によって減少し、その代わりにコレステロールエステルが増加していた。また、mβCD-chol処理後のNPC-/-マウスMφではトリチウムラベル遊離コレステロールのエステル化能が回復していた。これらの実験結果はNPC-/-マウスMφにおいてもヒトMφと同様にACAT1-LEが形成されて後期エンドゾームにおける効率的な遊離コレステロールのエステル化が生じることを意味している。そこでNPC-/-マウス新生仔にmβCD-cholを投与してACAT1陽性後期エンドゾームを誘導してNPC-/-マウスの生命予後が改善できるかどうかを検討した。その結果、コントロールNPC-/-マウスに比べて５０％程度の生命予後改善効果が認められた。これらの実験結果よりACAT1陽性後期エンドゾームの誘導はC型Niemann-Pick病の有効な治療戦略となることが示唆された。なお、遊離コレステロール除去のためにmβCD単剤投与を行ってもACAT1陽性後期エンドゾームが誘導されることが明らかとなり、ACAT1陽性後期エンドゾームの効率的な誘導がC型Niemann-Pick病の治療戦略の鍵となることが示唆された。
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