Ｓ１００Ａ４の制御による膵癌、肺癌の浸潤、転移の抑制法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590452
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 堀井 明 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40249983)
• キーワード: S100A4 / 膵癌 / 肺癌 / 神経浸潤 / 薬剤耐性

研究概要

１）S100A4の高発現が神経浸潤と有意に相関を示すことを膵癌切除標本を用いて検討を加えて明らかにした。さらに、S100A4遺伝子の低発現膵癌細胞株にS100A4を強制発現させると浸潤能に密接に関わる運動能が亢進することを明らかにした。遺伝子強制発現により発現変化を示す遺伝子をマイクロアレイ解析でピックアップし、さらに機能的にも解析を加え、浸潤能にかかわる遺伝子を絞り込んだ。これらの遺伝子については、ノックダウン実験や遺伝子強制発現実験を進めている。
２）肺癌において、高頻度にS100A4の発現が亢進していることを明らかにし、ノックダウンにより増殖抑制が見られ、強制発現により細胞の運動能が亢進することを明らかにした。また、ノックダウンにより発現動態が変化する遺伝子を膵癌で特定していたが、肺癌においても検討を加えたところ、膵癌とよく似た発現動態が見られた。これらの結果から、S100A4は肺癌と膵癌で機能的にきわめて似た機序で発癌に働いていると考えられた。
３）Gemcitabine（以下GEMと略記）は癌治療における重要な抗がん剤で、膵癌ではS100A4の高発現によりGEM治療による予後が低下することが報告されていたが、その分子機構は不明である。膵癌、胃癌、大腸癌、胆嚢癌、胆管癌の合計8細胞株においてGEM耐性株を樹立し、耐性の分子機構を調べた結果、細胞内でGEMを活性型に変換させる重要な酵素であるDeoxycytidine kinase（DCK）の不活性化が極めて高頻度に見られること見出した。他方、これ以外のメカニズムもあるようであり、現在、さらに検討を加えている。S100A4の高発現とGEM治療による予後不良については未解明である、さらに検討を加えている。

研究成果

• [雑誌論文] S100A4 is frequently overexpressed in lung cancer cells and promotes cell growth and cell motility. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chen N, Sato D, Saiki Y, Sunamura M, Fukushige S, Horii A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.04.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of functional transient receptor potential melastatin 8 (TRPM8) channels in human pancreatic ductal adenocarcinoma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Cucu D, Chiritoiu G, Petrescu S, Babes A, Stanica L, Duda DG, Horii A, Dima SO, Popescu I.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1097/MPA.0000000000000106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of NDRG2 expression activates PI3K-AKT signalling via PTEN phosphorylation in ATLL and other cancers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahata S, Ichikawa T, Maneesaay P, Saito Y, Nagai K, Tamura T, Manachai N, Yamakawa N, Hamasaki M, Kitabayashi I, Arai Y, Kanai Y, Taki T, Abe T, Kiyonari H, Shimoda K, Ohshima K, Horii A, Shima H, Taniwaki M, Yamaguchi R, Morishita K.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1038/ncomms4393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathology of pancreatic cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saiki Y, Horii A.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 64 ページ: 10-19
  • DOI: 10.1111/pin.12114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Road to early detection of pancreatic cancer: attempts to utilize epigenetic biomarkers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukushige S, Horii A.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 342 ページ: 231-237
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2012.03.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppressed expression of NDRG2 correlates with poor prognosis in pancreatic cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamura A, Miura K, Karasawa H, Morishita K, Abe K, Mizuguchi Y, Saiki Y, Fukushige S, Kaneko N, Sase T, Nagase H, Sunamura M, Motoi F, Egawa S, Shibata C, Unno M, Sasaki I, Horii A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 441 ページ: 102-107
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.10.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] p190A RhoGAP is involved in EGFR pathways and promotes proliferation, invasion and migration in lung adenocarcinoma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Notsuda H, Sakurada A, Endo C, Okada Y, Horii A, Shima H, Kondo T.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 43 ページ: 1569-1577
  • DOI: 10.3892/ijo.2013.2096
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methylation in cancer: A gene silencing mechanism and the clinical potential of its biomarkers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukushige S, Horii A.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med 巻: 229 ページ: 173-185
  • DOI: 10.1620/tjem.229.173
  • 査読あり
• [雑誌論文] The expression of S100A4 in human pancreatic cancer is associated with invasion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto N, Egawa S, Akada M, Abe K, Saiki Y, Kaneko N, Yokoyama S, Shima K, Yamamura A, Motoi F, Abe H, Hayashi H, Ishida K, Moriya T, Tabata T, Kondo E, Kanai N, Gu Z, Sunamura M, Unno M, Horii A.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 42 ページ: 1027-1033
  • DOI: 10.1097/MPA.0b013e31828804e7
  • 査読あり
• [学会発表] IFI27 and NOV, downstream regulated genes by S100A4, are playing important roles in pancreatic carcinogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Na Chen, Yuriko Saiki, Hitoshi Sekine, Makoto Sunamura, Shinichi Fukushige, Fuyuhiko Motoi, Shinichi Egawa, Michiaki Unno, Akira Horii
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego、アメリカ合衆国
  • 年月日: 20140405-20140409
• [学会発表] TET oxidase activity accumulated on methyl-CpG sites extensively upregulates methylated genes through DNA demethylation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Fukushige, Yasuhiko Mizuguchi and Akira Horii
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego、アメリカ合衆国
  • 年月日: 20140405-20140409
• [学会発表] IFI27 and NOV, downstream regulated genes by S100A4, are playing important roles in pancreatic carcinogenesis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Na Chen, Yuriko Saiki, Makoto Sunamura, Shinichi Fukushige, Fuyuhiko Motoi, Shinichi Egawa, Michiaki Unno, Akira Horii
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] Chemosensitivity prediction by microRNA profiling in head and neck and esophageal squamous cell carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuriko Saiki, Takenori Ogawa, Tomohiro Nakano, Na Chen, Makoto Sunamura, Akira Horii
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] TET1 hydroxylase activity reactivates the expression of epigenetically silenced genes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Fukushige, Yasuhiko Mizuguchi, Akira Horii
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] マイクロRNAによる抗がん剤感受性予測 (2013)
  • 著者名/発表者名: 斎木由利子、中野智太、小川武則、砂村眞琴、永瀬浩喜、堀井明
  • 学会等名: 第22回日本癌病態治療研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130627-20130628
• [学会発表] MeTA-array, a useful method to identify genes transcriptionally silenced by tumor-specific hypermethylation in cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Fukushige, Akira Horii
  • 学会等名: American Association for Cancer Research Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC、アメリカ合衆国
  • 年月日: 20130406-20130410
• [備考] 分子病理学分野
  • URL: http://www.med.tohoku.ac.jp/org/medical/13/index.html
• [備考] Department of Molecular Pathology
  • URL: http://www.molpath.med.tohoku.ac.jp/index.html