Ｍｅｉｓ１遺伝子の表皮正常およびがん幹細胞維持における役割

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590454
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 若林 雄一 千葉県がんセンター(研究所), 実験動物研究室, 室長 (40303119)
• 研究分担者: 奥村 和弘 千葉県がんセンター(研究所), 実験動物研究室, 研究員 (80584680)
• キーワード: Meis1 / 発がん / 幹細胞

研究概要

Meis1はTALE (Three Amino-acid Loop Extension) ファミリーに属するホメオドメインを持つ転写因子である。Meis1は元々、白血病のがん遺伝子、もしくはがん遺伝子下流で働くsignal transducerとしての機能が知られてきたが、我々は上皮系腫瘍モデルの代表格である多段階皮膚化学発がんモデルを用い、このモデルにおけるMeis1の役割について検討した。Meis1遺伝子のコンデイショナルノックアウトマウスと皮膚特異的に活性型Creをタモキシフェンにより誘導可能にしたKeratin14(K14)-CreERマウスとを交配した後に、DMBA/TPAを用いた発がん刺激を与えた。その過程で発がん刺激開始前、開始後の2点においてマウスにタモキシフェンを投与し、Meis1を欠損させた。その結果、パピローマ発症は発がん刺激開始前、開始後も同程度に抑制されたが、扁平上皮がんへの悪性化は発がん刺激開始後のほうがより有意に抑制された。Meis1欠損は休止状態の正常表皮幹細胞を減少させ、正常表皮の形態形成を阻害することも我々の研究によりわかっている。しかしながら、発がん刺激開始後のMeis1欠損のほうが扁平上皮がんへの悪性化が有意に抑制されたという事実は、Meis1が腫瘍悪性化において特異的な機能を持ち、Meis1が有力ながん治療標的となり得ることを示唆している。また、Meis1タンパクが正常表皮では休止状態の幹細胞が存在する毛包のバルジ領域に主に局在するのに対して、パピローマではむしろ逆にがん幹細胞マーカーではなく分化細胞マーカーと共発現することから、正常表皮と腫瘍細胞では明らかに異なる機能をMeis1が持つものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of Stmm3 locus conferring resistance to late-stage chemically induced skin papillomas on mouse chromosome 4 by congenic mapping and allele-specific alteration analysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Okumura K, Miura I, Wakana S, Kominami R, and Wakabayashi Y.
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: in press ページ: in press
  • DOI: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple self-healing squamous epithelioma (MSSE): rare variants in an adjacent region of chromosome 9q22.3 to known TGFBR1 mutations suggest a digenic or multilocus etiology. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kang HC, Quigley DA, Kim IJ, Wakabayashi Y, Ferguson-Smith MA, D'Alessandro M, Birgitte Lane E, Akhurst RJ, Goudie DR, and Balmain A.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 133 ページ: 1907-1910
  • DOI: 10.1038/jid.2013.45.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PTCH overexpression drives skin carcinogenesis and developmental defects in K14 PTCHFVB mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kang HC, Wakabayashi Y, Jen KY, Mao JH, Zoumpourlis V, Del Rosario R, and Balmain A.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 133 ページ: 1311-1320
  • DOI: 10.1038/jid.2012.419.
  • 査読あり
• [学会発表] Meis1は表皮幹細胞の維持と皮膚発がんに必要である (2013)
  • 著者名/発表者名: 奥村和弘、齋藤慈、青戸良賢、八谷剛史、榊原康文、葛城美徳、廣瀬哲史、木南凌、後飯塚僚、中村卓郎、若林雄一
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2013-12-04
• [学会発表] Meis1は腫瘍悪性化を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 奥村和弘、齋藤慈、大澤光次郎、廣瀬哲史、木南凌、後飯塚僚、中村卓郎、若林雄一
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-04
• [学会発表] Meis1の腫瘍悪性化プロセスにおける役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤慈、奥村和弘、八谷剛史、榊原康文、大澤光次郎、岩間厚志、廣瀬哲史、木南凌、後飯塚僚、中村卓郎、若林雄一
  • 学会等名: 第27回モロシヌス研究会
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2013-06-29
• [備考] 千葉県がんセンター研究所実験動物研究室
  • URL: http://www.pref.chiba.lg.jp/gan/kenkyujo/soshiki/jikkendobutsu/index.html