新規脳腫瘍マウスモデルを用いた膠芽腫発生機構の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590465
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 丸本 朋稔 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (60363511)
• 研究分担者: 谷 憲三朗 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (00183864)
• キーワード: 脳腫瘍 / 膠芽腫

研究概要

膠芽腫（glioblastoma multiforme:以下GBM）は、その治療が極めて難しい悪性脳腫瘍であり、新規治療法の開発が強く望まれている。GBMの治療法開発が進まない大きな理由の一つに、その発生機構の理解不足に加え、ヒトGBMの病態を再現する適切な動物モデルが存在しなかったことが挙げられる。我々は最近、成体マウス大脳において、細胞種特異的かつ領域特異的に癌遺伝子を発現することのできるCreリコンビナーゼ制御レンチウイルスベクターを用いて、ヒトにおける病態を再現する新規GBMマウスモデルを開発し、GBMの発生機構、特にその細胞起源に関して検討を行った。図に示すようなレンチウイルスベクターシステムを用いて、さまざまな細胞種特異的にがん遺伝子Rasの活性化またはがん抑制遺伝子NF1の抑制とp53シグナルの抑制を同時に誘発したところ、未分化な神経前駆細胞だけでなく、分化したアストロサイトや成熟ニューロンからもGBMが発生した。興味深いことに分化したアストロサイトやニューロンから発生したGBMは未分化マーカーであるNestinやSox2を発現していた。これらの結果は、増殖因子受容体の下流でRasが活性化されるとともに、p53シグナルが抑制されると、分化細胞を含む様々な細胞が脱分化されGBMの発生起源となりうることを示している。本研究結果は、GBMの発生機構に関する重要な知見であり、GBMに対する新たな治療戦略を考案する上で極めて重要な情報となりうると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Analysis of essential pathways for self-renewal in common marmoset embryonic stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nii T, Marumoto T, Kawano H, Yamaguchi S, Liao J, Okada M, Sasaki E, Miura Y, Tani K
  • 雑誌名: FEBS Open Bio. 巻: 4 ページ: 213-219
  • DOI: 10.1016/j.fob.2014.02.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of common marmoset dysgerminoma like tumor induced by the lentiviral expression of reprogramming factors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi S, Marumoto T, Nii T, Kawano H, Liao J, Nagai Y, Okada M, Takahashi A, Inoue H, Sasaki E, Fujii H, Okano S, Ebise H, Sato T, Suyama M, Okano H, Miura Y, Tani K
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 ページ: 402-408
  • DOI: 10.1111/cas.12367. [Epub ahead of print]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of PTEN tumor suppressor promotes the generation of induced pluripotent stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Liao J, Marumoto T, Yamaguchi S, Okano S, Takeda N, Sakamoto C, Kawano H, Nii T, Miyamato S, Nagai Y, Okada M, Inoue H, Kawahara K, Suzuki A, Miura Y, Tani K.
  • 雑誌名: Mol Ther. 巻: 6 ページ: 1242-1250
  • DOI: 10.1038/mt.2013.60.
  • 査読あり