食道扁平上皮癌における細胞極性制御因子ＰＡＲ－３遺伝子欠失の機能解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590470
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 安居 幸一郎 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30323695)
• キーワード: PAR-3 / PARD3 / 食道扁平上皮癌 / タイトジャンクション / 細胞極性 / 転移 / ZO-1

研究概要

食道扁平上皮癌はわが国に多い疾患で、しかもその予後は不良である。食道扁平上皮癌の発生・進展に関与する分子病態を明らかにすることは、治療標的分子を同定するためにも重要である。
DNAコピー数異常（遺伝子増幅や欠失）は発癌メカニズムのひとつである。本研究において、食道扁平上皮癌に生じたDNAコピー数異常を高密度オリゴヌクレオチドアレイで網羅的に解析した結果、細胞極性の形成に必須の分子であるPartition-defective 3 (PAR-3)遺伝子がKYSE30とKYSE270細胞株においてホモ欠失し、その結果、発現が消失することを発見した。
PAR-3の発現が保持されている細胞株ではタイトジャンクションのマーカーであるZO-1とPAR-3が細胞間接着面に共局在していたのに対し、PAR-3の発現が消失したKYSE30とKYSE270細胞株ではZO-1の細胞間接着面での局在が消失していた。そして、KYSE30とKYSE270細胞株にPAR-3を強制発現するとZO-1の細胞間接着面での局在が回復し、逆にPAR-3の発現がある細胞株でPAR-3の発現をノックダウンするとZO-1が細胞間接着面から消失した。よって、PAR-3が消失した食道扁平上皮癌細胞ではタイトジャンクションの形成が阻害されることが示唆された。
最終年度は、PAR-3の臨床病理学的意義について検討した。内視鏡検査時に採取した食道扁平上皮癌とその周囲の非癌部の生検サンプルを用いてPAR-3 mRNAを定量した。PAR-3 mRNA量は非癌部と比較して癌部で有意に低下していた。そして、PAR-3 mRNA発現量の低い症例は有意にリンパ節転移が多かった。以上から、食道扁平上皮癌におけるPAR-3発現低下はタイトジャンクションの形成を阻害し、リンパ節転移を促進する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] SOX2 promotes tumor growth of esophageal squamous cell carcinoma via the AKT/ mTORC1 signaling pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Gen Y, Yasui K, Nishikawa T, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 810-816
  • DOI: 10.1111/cas.12155
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective accumulation of platinum and formation of platinum-DNA adducts in hepatocellular carcinoma after transarterial chemoembolization with miriplatin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasui K, Takashima H, Miyagawa M, Miyazawa K, Ochiai T, Mukaisho K, Amaike H, Ueda K, Morikawa J, Otsuji E, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43 ページ: 1093-1099
  • DOI: 10.1111/hepr.12059
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alterations of the SWI/SNF chromatin remodelling subunit-BRG1 and BRM in hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Endo M, Yasui K, Zen Y, Gen Y, Zen K, Tsuji K, Dohi O, Mitsuyoshi H, Tanaka S, Taniwaki M, Nakanuma Y, Arii S, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 33 ページ: 105-117
  • DOI: 10.1111/liv.12005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic silencing of miR-335 and its host gene MEST in hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Dohi O, Yasui K, Gen Y, Takada H, Endo M, Tsuji K, Konishi C, Yamada N, Mitsuyoshi H, Yagi N, Naito Y, Tanaka S, Arii S, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 42 ページ: 411-418
  • DOI: 10.3892/ijo.2012.1724
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant expression of the PHF14 gene in biliary tract cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akazawa T, Yasui K, Gen Y, Yamada N, Tomie A, Dohi O, Mitsuyoshi H, Yagi N, Itoh Y, Naito Y, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 5 ページ: 1849-1853
  • DOI: 10.3892/ol.2013.1278
  • 査読あり
• [雑誌論文] FGF3/FGF4 amplification and multiple lung metastases in responders to sorafenib in hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Arao T, Ueshima K, Matsumoto K, Nagai T, Kimura H, Hagiwara S, Sakurai T, Haji S, Kanazawa A, Hidaka H, Iso Y, Kubota K, Shimada M, Utsunomiya T, Hirooka M, Hiasa Y, Toyoki Y, Hakamada K, Yasui K, Kumada T, Toyoda H, Sato S, Hisai H, Kuzuya T, Tsuchiya K, Izumi N, Arii S, Nishio K, Kudo M.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 57 ページ: 1407-1415
  • DOI: 10.1002/hep.25956
  • 査読あり
• [学会発表] SOX2 promotes tumor growth via activation of PI3K/Akt/mTORC1 pathway in esophageal squamous cell carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Gen, Kohichiroh Yasui, Tomoko Kitaichi, Akira Tomie, Nobuhisa Yamada, , Yuji Naito, Toshikazu Yoshikawa, and Yoshito Itoh
  • 学会等名: 第72回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] 肝細胞癌におけるmiR-335とホスト遺伝子MESTのエピジェネティックな発現制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 土肥 統, 安居幸一郎, 玄 泰行, 城 正泰, 伊藤義人, 田中真二, 有井滋樹, 吉川敏一
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20130606-20130607
• [図書] Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Japan, in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Practical Guide (2013)
  • 著者名/発表者名: Okanoue, T., Yasui, K. and Itoh, Y.
  • 総ページ数: 324
  • 出版者: Wiley-Blackwell