研究課題
本研究は、細菌感染におけるインフラマソームの活性化誘導機序および病態形成における役割の解明を目指して実施された。＜肺炎球菌によるカスパーゼ-1活性化誘導機序について＞ 肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）は膜傷害毒素であるpneumolysin（PLY）を産生する。PLYは肺炎球菌の重要な病原因子であり、組織破壊や炎症誘導に関与する。以前我々は、肺炎球菌を感染させた宿主マクロファージにおいてカスパーゼ-1の活性化がPLY依存的に誘導されることを見出した。しかしながら、その分子機序は不明であったため解明を試みた。その結果、インフラマソームを形成する細胞内DNA受容体であるAIM2が肺炎球菌感染時のカスパーゼ-1活性化に関わることを明らかにした。また、肺炎球菌は貪食とPLYに依存して宿主マクロファージの細胞質内へ自身のDNAを拡散させることが示唆された。さらに、肺炎球菌DNAはI型インターフェロンの発現を誘導し、オートクリン的なインターフェロン刺激を介してAIM2の発現を上昇させ、その結果カスパーゼ-1活性化を亢進していることがわかった。病原細菌に対する自然免疫応答の新たな誘導機序が示された。＜リステリア感染におけるインフラマソームの役割について＞リステリア（Listeria monocytogenes）はAIM2インフラマソームを介してカスパーゼ-1活性化を誘導するが、その感染における役割は不明であった。ASCはAIM2インフラマソームの形成に必須のアダプター分子である。本研究ではASC欠損マウスを用いてリステリア感染におけるインフラマソームの役割を解析した。その結果、インフラマソームはリステリア致死感染モデルにおいてIL-18の過剰産生を誘導することで宿主の感染抵抗性を低下させることがわかった。過剰なIL-18がNK細胞依存的に血中IL-10レベルの上昇を引き起こし、それが感染抵抗性低下の原因となることが示唆された。細菌感染重症化の新たなモデルが示された。
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