ＥＢウイルスの新しい潜伏感染遺伝子の腫瘍化分子機構の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590534
• 研究機関: 島根大学
• 研究代表者: 吉山 裕規 島根大学, 医学部, 教授 (10253147)
• 研究分担者: 地主 将久 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 准教授 (40318085)
• キーワード: ウイルス / トランスフォーム

研究概要

EBウイルス(EBV)はヒトの腫瘍の原因となるヘルペスウイルスである。EBV持続感染細胞よりEBV関連腫瘍が生じることより、持続感染細胞で発現するEBV潜伏感染遺伝子が腫瘍の形成と腫瘍形質の維持に重要である。申請者らは、EBVのBNLF2aおよび BNLF2bが新しい 潜伏感染遺伝子であることを発見した。両遺伝子のダブルノックアウトEBVを作製し、B細胞をトランスフォームしたところ、野生型EBVでトランスフォームした細胞に較べ、増殖速度が低下した。BNLF2aとBNLF2b遺伝子のいずれか一方、あるいは両方が、EBVによる細胞腫瘍化活性の一端を担っていると考えられた。
BNLF2aとBNLF2bのmRNAは一つのシストロンを形成し、同じ転写レベルであることがわかった。また、3つのプロモーターがBNLF2aとBNLF2bを発現できることもわかった。発現プロモーターのうち2つはLMP1のmRNAも発現できることより、定量的RT-PCRを用いて、BNLF2遺伝子群とLMP1遺伝子のmRNAレベルを、EBV潜伏感染細胞間で測定した。その結果、I型潜伏感染細胞で、BNLF2遺伝子群がLMP1遺伝子よりも相対的に多く発現しており、III型潜伏感染細胞ではLMP1遺伝子が多く発現していることが明らかとなった。しかし、BNLF2遺伝子群の発現量そのものは、I型に較べて、III型潜伏感染細胞の方が多いことが示された。
BNLF2aは、MHC I組織適合抗原の提示機能を抑制することで、樹状細胞による感染リンパ球の認識排除を免れる結果、トランスフォームリンパ球の形成を促すことがわかった。また、BNLF2bは、抗がん剤を用いたアポトーシス誘導の実験において、NFkBの活性化を介してアポトーシス抵抗性を示すことが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced susceptibility of B lymphoma cells to measles virus by EBV type III latency that up-regulates CD150/SLAM. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeda S, Kanbayashi D, Kurata T, Yoshiyama H, Komano J
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 105 ページ: 211-218
  • DOI: 10.1111/cas.12324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Colonization of an acid resistant Kingella denitrificans in the stomach may contribute to gastric dysbiosis by Helicobacter pylori. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamoto T, Hayashi Y, Mizuno H, Yanai H, Nishikawa J, Nakazawa T, Iizasa H, Jinushi M, Sakaida I, Yoshiyama H
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 20 ページ: 169-174
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2013.09.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIM-4 glycoprotein-mediated degradation of dying tumor cells by autophagy leads to reduced antigen presentation and increased immune tolerance (2013)
  • 著者名/発表者名: Baghdadi M, Yoneda A, Yamashina T, Nagao H, Komohara Y, Nagai S, Akiba H, Foretz M, Yoshiyama H, Kinoshita I, Dosaka-Akita H, Takeya M, Viollet B, Yagita H, Jinushi M
  • 雑誌名: Immunity 巻: 39 ページ: 1070-1081
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.09.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exosomes derived from Epstein-Barr virus-infected cells are internalized via caveolae-dependent endocytosis and promote phenotypic modulation in the target cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nanbo A, Kawanishi E, Yoshida R, Yoshiyama H
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 87 ページ: 3420-3439
  • DOI: 10.1128/JVI.01310-13
  • 査読あり
• [学会発表] 酸耐性Kingella denitrificans亜株の異所性胃内分布と、同菌によるHelicobacter pyloriの酸抵抗性の増強 (2014)
  • 著者名/発表者名: 飯笹 久、林泰弘、中澤晶子、吉山裕規
  • 学会等名: 第87回日本細菌学会総会
  • 発表場所: タワーホール船堀（ 東京 ）
  • 年月日: 20140326-20140328
• [学会発表] EBV感染B細胞が放出するエキソソームの機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 南保明日香、川西絵里、吉田龍二、吉山裕規
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（ 神戸 ）
  • 年月日: 20131110-20131112
• [学会発表] Epstein-Barr virus III型潜伏感染によるMeasles virus感染感受性増強メカニズムの解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武田哲、上林大起、倉田貴子、吉山裕規、駒野淳
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会総会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（ 神戸 ）
  • 年月日: 20131110-20131112
• [学会発表] Helicobacter pylori augments Epstein-Barr virus infection of gastric epithelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Nishikawa J, Jinushi M, Iizasa H, Takada K, Yoshiyama H
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（ 横浜 ）
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] Epithelial cell transformation by Epstein-Barr virus and its stemness. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyama H, Jinushi M, Hayashi Y, Takada K, Hatakeyama M, Tanaka S, Fukayama M
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（ 横浜 ）
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] EBV感染によるヒト上皮細胞の極性喪失について (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉山裕規、飯笹 久、呉里美、坂井香織、藤田奈々、林泰弘、南保明日香、高田賢蔵
  • 学会等名: 第10回EBウイルス研究会
  • 発表場所: キャンパスプラザ京都（ 京都 ）
  • 年月日: 20130712-20130712
• [学会発表] Helicobacter pyloriが胃上皮細胞におけるEBV感染を拡大する (2013)
  • 著者名/発表者名: 林泰弘、赤田純子、柳井秀雄、山口博之、中村和行、吉山裕規
  • 学会等名: 第28回ヘルペスウイルス研究会
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（ 淡路 ）
  • 年月日: 20130530-20130601
• [備考] 北海道大学遺伝子病制御研究所感染癌研究センターホームページ
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/vec/