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2011 年度 実施状況報告書

C型肝炎ウイルス感染による癌化誘導機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 23590543
研究機関神戸大学

研究代表者

デン リン  神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), グローバルCOE研究員 (40437497)

研究分担者 堀田 博  神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40116249)
研究期間 (年度) 2011-04-28 – 2014-03-31
キーワードC型肝炎ウイルス / 感染症 / 癌化 / シグナル
研究概要

C型肝炎ウイルス(HCV)は肝臓に高率に慢性の炎症を起こし、数十年を経て肝細胞癌を引き起こすが、HCV感染による肝癌発症の分子機序は未だ完全に解明されていない。HCV非構造タンパク質NS5Aはウイルスゲノム複製複合体の構成因子であるだけでなく、HCVの病原性、粒子産生及びインターフェロン抵抗性に重要な役割を果たすことが知られている。 本研究では、HCV NS5Aと相互作用する新規宿主タンパク質を同定し、その機能解析を通してHCVの複製・発癌機構におけるNS5Aの新たな機能について検討し、以下の結果を得た。 (1) タンデムタグ免疫沈降法・質量分析法により、新規NS5A結合因子として、ヒストンメチル基転移酵素SMYD3 (SET- and MYND-domain containing 3)を同定した。(2) 一過性発現NS5A及びHCV全長RNAレプリコン細胞、HCV感染細胞におけるNS5Aが内在性SMYD3と結合することが分かった。(3) HCV全長RNAレプリコン細胞におけるNS5Aは内在性SMYD3と細胞質で共局在することが分かった。また、NS5AとSMYD3を共発現させた場合、SMYD3の核から細胞質への移行が見られた。(4) HCV感染により、ヒストンH3の発現量及びヒストンH3のメチル化程度が低下しており、その低下は、SMYD3の過剰発現により回復した。 以上の結果から、HCV NS5AはSMYD3と相互作用することにより、SMYD3のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性に何らかの影響を与え、肝細胞の癌化あるいはその他の病原性を引き起こすと考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでの研究でHCV複製及び粒子産生に及ぼすSYMD3の影響は見られなかったが、HCV感染によるヒストンH3の発現量及びヒストンH3のメチル化の低下を見出せた。これらの成果は当初の計画通りであり、評価できると思われる。今後さらに詳細なメカニズムの解明を目指す。

今後の研究の推進方策

NS5AとSMYD3との相互作用が認められたことから、今後以下の点について研究を進める。(1) NS5AとSMYD3との結合に関わる結合責任領域を同定する。(2)NS5AとSMYD3を共発現させて、SMYD3のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性に及ぼすNS5Aの影響を調べる。(3)SMYD3は約80個癌原遺伝子、細胞周期調節遺伝子等の発現を制御することが報告されている。従ってNS5AとSMYD3を共発現させて、RT-PCRにSMYD3のターゲット癌原遺伝子であるJun D、V-myc、V-crk及びV-maf等のmRNA 発現レベルを調べる。

次年度の研究費の使用計画

平成24年度の研究費は、免疫沈降、ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性測定及びリアルタイムPCRを用いた解析に必要な抗体、試薬等に使用する予定である。 また、この成果を発表するために、国際及び国内学会に参加する旅費及び学術雑誌への投稿料にも使用する予定である。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2012 2011 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (4件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Prediction of response to pegylated interferon/ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C genotype 1b and high viral load2012

    • 著者名/発表者名
      Kim SR, El-Shamy A, Imoto S, Kim KI, Ide YH, Deng L, Shoji I, Tanaka Y, Hasegawa Y, Ota M, Hotta H
    • 雑誌名

      J Gastroenterol

      巻: 47(10) ページ: 1143-51

    • DOI

      10.1007/s00535-012-0578-z

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sequence heterogeneity in NS5A of hepatitis C virus genotypes 2a and 2b and clinical outcome of pegylated-interferon/ribavirin therapy2012

    • 著者名/発表者名
      El-Shamy A, Shoji I, Kim SR, Ide Y, Imoto S, Deng L, Yoon S, Fujisawa T, Tani S, Yano Y, Seo Y, Azuma T, Hotta H
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 7(2) ページ: e30513

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0030513

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular mechanism of hepatitis C virus-induced glucose metabolic disorders2012

    • 著者名/発表者名
      Shoji I, Deng L, Hotta H
    • 雑誌名

      Front Microbiol

      巻: 2 ページ: 278

    • DOI

      10.3389/fmicb.2011.00278

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generation of a recombinant reporter hepatitis C virus useful for the analyses of virus entry, intra-cellular replication and virion production2012

    • 著者名/発表者名
      Kamada K, Shoji I, Deng L, Aoki C, Ratnoglik SL, Wakita T, Hotta H
    • 雑誌名

      Microbes Infect

      巻: 14(1) ページ: 69-78

    • DOI

      10.1016/j.micinf.2011.08.009

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A point mutation at Asn-534 that disrupts a conserved N-glycosylation motif of the E2 glycoprotein of hepatitis C virus markedly enhances the sensitivity to antibody neutralization.2012

    • 著者名/発表者名
      Mikiko Sasayama
    • 雑誌名

      Journal of Medical Virology

      巻: 84 ページ: 229-234

    • DOI

      10.1002/jmv.22257

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hepatitis C virus infection promotes hepatic gluconeogenesis through an NS5A-mediated, FoxO1-dependent pathway2011

    • 著者名/発表者名
      Deng L, Shoji I, Ogawa W, Kaneda S, Soga T, Jiang DP, Ide YH, Hotta H
    • 雑誌名

      J Virol

      巻: 85(17) ページ: 8556-68

    • DOI

      10.1128/JVI.00146-11

    • 査読あり
  • [学会発表] C型肝炎ウイルスNS5Aの新規結合タンパク質であるヒストンメチル基転移酵素SMYD3の同定2011

    • 著者名/発表者名
      Lin Deng
    • 学会等名
      第64回日本細菌学会関西支部総会
    • 発表場所
      大阪府 堺市
    • 年月日
      2011年11月19日
  • [学会発表] Molecular mechanisms involved in HCV infection-induced hepatic gluconeogenesis2011

    • 著者名/発表者名
      Lin Deng, Ikuo Shoji, Wataru Ogawa, Shusaku Kaneda, Tomoyoshi Soga, Da-peng Jiang, Yoshi-Hiro Ide, Hak Hotta
    • 学会等名
      International Union of Microbiological Societies 2011 Congress
    • 発表場所
      札幌
    • 年月日
      2011-09-15
  • [学会発表] Hepatitis C Virus Infection Promotes Hepatic Gluconeogenesis through an NS5A-Mediated, FoxO1-Dependent Pathway2011

    • 著者名/発表者名
      Lin Deng, Ikuo Shoji, Wataru Ogawa, Shusaku Kaneda, Tomoyoshi Soga, Da-peng Jiang, Yoshi-Hiro Ide, Hak Hotta
    • 学会等名
      18th International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Virus
    • 発表場所
      Seattle, USA
    • 年月日
      2011-09-10
  • [学会発表] C型肝炎ウイルスは酸化ストレスを介して糖新生を亢進し糖尿病発症に関与する2011

    • 著者名/発表者名
      DENG Lin、勝二郁夫、堀田博
    • 学会等名
      第47回日本肝臓学会総会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2011-06-03
  • [備考] 第47回日本肝臓学会総会優秀演題賞受賞

    • URL

      http://www.med.kobe-u.ac.jp/info/2011/deng_111101.html

  • [備考] 社団法人日本肝臓学会第10回MSD Award 2011受賞

    • URL

      http://www.med.kobe-u.ac.jp/info/2011/deng_110607.html

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公開日: 2013-07-10  

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