Ｃ型肝炎ウイルスがＢ細胞を介して発揮する病原性のインパクト

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590547
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 小原 恭子 鹿児島大学, 共同獣医学部, 教授 (20225478)
• キーワード: C型肝炎ウイルス / Ｂリンパ腫 / トランスジェニックマウス / NF-kB / miR-26b

研究概要

Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)は肝臓に持続感染し、慢性肝炎・肝硬変・肝がんへと進展するが、肝臓以外にもＢリンパ腫などの病変を起こす。本研究ではこの病原性発現機序、特にHCVによるＢリンパ腫発症機序を解明するため、申請者らが独自に樹立したＢ細胞でHCV全長を発現するトランスジェニック(Tg)マウスを用いて解析した。このHCV-Tgマウスでは約25％でＢリンパ腫が発症する事が明らかになっており、Soluble IL-2Rαの上昇を見いだしている(Blood2010)。本研究でマイクロアレイを用いた網羅的な解析を行った結果、HCV-TgマウスのうちＢリンパ腫発症群では、Fos, C3, Lymphotoxin βR、A20、NF-κBの発現が強く修飾されていた。国立感染症研究所、水落博士らとの共同研究によりHCV-Tgマウスで発生したＢリンパ腫組織ではNF-κBが核に移行して活性化されている事が明らかとなった。さらに、肝がんや肺がんなどでの発現低下も報告され、腫瘍抑制効果があるとされるmiR-26bの発現がHCV-Tgで発生したＢリンパ腫組織では低下している事がGoethe-University HospitalのPeveling-Oberhag博士（ドイツ）との共同研究で明らかとなった。 また、以上の変化には大きな性差は見られなかった。これらの研究結果は、各種の学会発表で公表すると同時にPLoS One誌にも受理されている（PLoS One 9(3): e91373）。以上の様に本研究では当初計画になかった新知見も明らかとなり、それらも学会発表・論文発表を通じて発信する事ができたため、当初計画以上に研究を進捗する事ができた。

研究成果

• [雑誌論文] B-cell-intrinsic Hepatitis C virus expression leads to B-cell-lymphomagenesis and induction of NF-κB signalling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasama Y, Mizukami T, Kusunoki H, Peveling-Oberhag J, Nishito Y, Ozawa M, Kohara M, Mizuochi T, Tsukiyama-Kohara K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e91373
  • DOI: doi: 10.1371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent insights into hepatitis B virus-host interactions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ezzikouri S, Ozawa M, Kohara M, Elmdaghri N, Benjelloun S, Tsukiyama-Kohara K.
  • 雑誌名: J Med Virol. 巻: 86 ページ: 925-932
  • DOI: doi: 10.1002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tupaia belangeri as an experimental animal model for viral infection (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsukiyama-Kohara K, Kohara M
  • 雑誌名: Exp Animal 巻: accepted ページ: accepted
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resistance to cyclosporin A derives from mutations in Hepatitis C virus nonstructural proteins (2014)
  • 著者名/発表者名: Arai, M., Tsukiyama-Kohara, K., Takagi, A., Tobita, Y., Inoue, K., Kohara, M.
  • 雑誌名: BBRC 巻: accepted ページ: accepted
  • DOI: 10.1016/j.bbrc2014.04.053.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A serine palmitoyltransferase inhibitor blocks hepatitis C virus replication in human hepatocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katsume A, Tokunaga Y, Hirata Y, Munakata T, Saito M, Hayashi H, Okamoto K, Ohmori Y, Kusanagi I, Fujiwara S, Tsukuda T, Aoki Y, Klumpp K, Tsukiyama-Kohara K, El-Gohary A, Sudoh M, Kohara M.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 145 ページ: 865-873
  • DOI: doi: 10.1053
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4E-BP1 regulates the differentiation of white adipose tissue. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukiyama-Kohara K, Katsume A, Kimura K, Saito M, Kohara M.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 18 ページ: 602-607
  • DOI: doi: 10.1111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted induction of interferon-λ in humanized chimeric mouse liver abrogates hepatotropic virus infection. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa S, Hirata Y, Kameyama T, Tokunaga Y, Nishito Y, Hirabayashi K, Yano J, Ochiya T, Tateno C, Tanaka Y, Mizokami M, Tsukiyama-Kohara K, Inoue K, Yoshiba M, Takaoka A, Kohara M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e59611
  • DOI: doi:10.1371
  • 査読あり
• [学会発表] Tumorigenicity inducued by hepatitis C virus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsukiyama-Kohara K., Kohara M
  • 学会等名: 第4回新学術領域 発がんスパイラル国際シンポジウム
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20140210-20140211
  • 招待講演
• [学会発表] Development of tupaia nelangeri for small animal infection model of hepatitis B virus, according to the genome research, (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukiyama-Kohara, K, Hirata, Y.,Sanada T, Yamamoto N., Yasui F, Kohara, M,
  • 学会等名: HBV2013
  • 発表場所: 上海(中国）
  • 年月日: 20131020-20131024
• [学会発表] Critical factors in HCV related B-cell lymphoma development characterized by comprehensive analysis of B-lymphoma cells in the HCV transgenic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukiyama-Kohara, K, Kasama, Y, Kohara, M
  • 学会等名: 20th HCV Symposium
  • 発表場所: オーストラリア
  • 年月日: 20131006-20131010
• [学会発表] 宿主因子阻害剤NA８０８と直接的複製阻害剤の併用による抗HCV活性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 徳永優子、平田雄一、小原恭子、小原道法
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] C型肝炎誘発性リンパ腫発症モデルマウスの網羅的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 笠間由里、小原道法、小原恭子
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] ツパイとヒトとの遺伝的相同性の検証 (2013)
  • 著者名/発表者名: 金澤伯弘、川畑淑子、永野希織、小原道法、小澤真、小原恭子.
  • 学会等名: 日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 20130920-20130922
• [学会発表] C型肝炎ウイルスのBリンパ腫発症要因の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 笠間由里、小原道法、小原恭子,
  • 学会等名: 第50回日本ウイルス学会九州支部会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20130906-20130907
• [学会発表] Efficacy of French maritime pine bark extract pycnogenolR to hepatitis C virus replication. (2013)
  • 著者名/発表者名: EZZIKOURI S, Nishimura T, Ozawa M, Kohara M and Tsukiyama-Kohara K.
  • 学会等名: 第50回ウイルス学会九州支部会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 20130906-20130907
• [学会発表] C型肝炎ウイルス誘導性酸化ストレスによる肝細胞腫瘍原性亢進 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小原 恭子
  • 学会等名: 第24回日本生体防御学会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 20130711-20130712
  • 招待講演
• [学会発表] Chronic hepatitis C virus model in Tupaia belangeri (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukiyama-Kohara K, Amako Y, Kohara M.
  • 学会等名: Symposium HCV Animal models and vaccine development
  • 発表場所: Estonia
  • 年月日: 20130516-20130517
  • 招待講演
• [備考] 鹿児島大学 動物衛生学分野
  • URL: http://www.vet.kagoshima-u.ac.jp/kadai/V-douei/douei/index.php