細胞外核酸取り込みとシグナル伝達の時空間的制御

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590558
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 松本 美佐子 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (30332456)
• 連携研究者: 瀬谷 司 北海道大学, 大学院医学研究科, 教授 (10301805)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: 自然免疫 / Toll-like receptor / エンドソーム / 樹状細胞 / RNA認識 / ウイルス感染 / 炎症応答 / マクロファージ

研究概要

核酸認識TLRs 3,7,8,9はウイルスや自己由来の核酸をエンドソームで認識し自然免疫と獲得免疫応答を誘導するが、実際のウイルス感染や炎症の場でどのような核酸が取り込まれTLRを活性化するか不明である。本研究では、細胞外からTLR3を活性化するRNAの構造解析を行い、不完全なステム領域をもつ安定な構造の一本鎖RNA(structured RNA)がpoly(I:C)と同様な機序で細胞内に取り込まれTLR3で認識されることを明らかにした。更に、TLR3のリガンド認識とRNAの取り込み機構に基づきTLR3のみ活性化する新規リガンドを開発した。また、TLR8によるRNA認識機構を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] IPS-1 is essential for type III interferon production by hepatocytes and dendritic cells in response to hepatitis C virus infection (2014)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, M., H. Oshiumi, M. Azuma, M. Matsumoto, and T. Seya.
  • 雑誌名: J . Immunol 巻: 192(6) ページ: 2770-2777
• [雑誌論文] Myeloid-derived suppressor cells confer tumor-suppressive functions on natural killer cells via polyinosinic : polycytidylic acid treatment in mouse tumor model (2014)
  • 著者名/発表者名: Shime, H., A. Kojima, A. Maruyama, Y. Saito, H. Oshiumi, M. Matsumoto, and T. Seya.
  • 雑誌名: J . Innate. Immun 巻: 6 ページ: 293-305
• [雑誌論文] The N-terminal domain of TIR domain-containing adaptor molecule-1, TICAM-1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Kumeta, H., H. Sakakibara, Y. Enokizono, K. Ogura, M. Horiuchi, M. Matsumoto, T. Seya, and F. Inagaki.
  • 雑誌名: J. Biomolec. NMR 巻: 58(3) ページ: 227-230
• [雑誌論文] Beyond double-stranded RNA : TLR3 signaling in RNA-induced immune responses (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu M, T. Seya, and M. Matsumoto.
  • 雑誌名: Biochem. J . 巻: 458 (2) ページ: 195-201
• [雑誌論文] Cell type-specific subcellular localization of phospho-TBK1 in response to cytoplasmic viral DNA (2013)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T., H. Oshiumi, M. Miyashita, H. H. Aly, M. Matsumoto, and T. Seya.
  • 雑誌名: PLos ONE 巻: 8(12) ページ: e83639
• [雑誌論文] Structures and interface mapping of the TIR-domain-containing adaptor molecules involved in interferon signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Enokizono, Y., H. Kumeta, K. Funami, M. Horiuchi, J. Sarmiento, K. Yamashita, D. Standley, M. Matsumoto, T. Seya, and F. Inagaki.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 巻: 110(49) ページ: 19908-19913
• [雑誌論文] The MyD88 pathway in plasmacytoid and CD4^+ dendritic cells primarily triggers type I interferon production against measles virus in a mouse infection model (2013)
  • 著者名/発表者名: Takaki, H., M. Takeda, M. Tahara, M. Shingai, Oshiumi, M. Matsumoto, and T. Seya.
  • 雑誌名: J . Immunol 巻: 191(9) ページ: 4740-4747
• [雑誌論文] MAVS-dependent IRF3/7 bypass of interferon b-induction restricts the response to measles infection in CD150Tg mouse bone marrow-derived dendritic cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Takaki, H., K. Honada, K. Atarashi, F. Kobayashi, T. Ebihara, H. Oshiumi, M. Matsumoto, M. Shingai, and T. Seya.
  • 雑誌名: Mol Immunol 巻: 57(2) ページ: 100-110
• [雑誌論文] A Distinct role of Riplet-mediated K63-linked polyubiquitination of the RIG-I repressor domain in human antiviral innate immune responses (2013)
  • 著者名/発表者名: Oshiumi, H., M. Miyashita, M. Matsumoto, and T. Seya.
  • 雑誌名: PLoS Pathog 巻: 9(8) ページ: e1003533
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 recognizes incomplete stem structures in single-stranded viral RNA (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatematsu, M., F. Nishikawa, T. Seya, and M. Matsumoto.
  • 雑誌名: Nat. Commun 巻: 4 ページ: 1833
• [雑誌論文] Cleaved/associated TLR3 represents the primary form of the signaling receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Toscano F., Y. Estornes, F. Virard, A. Garcia-Cattaneo, A. Pierrot, B. Vanbervliet, M. Bonnin, M. J. Ciancanelli, S-Y. Zhang, K. Funami, T. Seya, M. Matsumoto, J-J. Pin, J-L. Casanova, T. Renno, and S. Lebecque.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 190(2) ページ: 764-773
• [雑誌論文] Targeting TLR3 with no RIG-I/MDA5 activation is effective in immunotherapy for cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Seya T., M. Azuma, and M. Matsumoto.
  • 雑誌名: Expert Opin. Ther. Targets 巻: 17(5) ページ: 533-544
• [雑誌論文] Multi-step regulation of interferon induction by hepatitis C virus (2013)
  • 著者名/発表者名: Oshiumi H., K. Funami, H. H. Aly, M. Matsumoto, and T. Seya.
  • 雑誌名: Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 巻: 61(2) ページ: 127-138
• [雑誌論文] 抗がん免疫アジュバント:歴史から現状まで (2013)
  • 著者名/発表者名: 瀬谷司、松本美佐子
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 31(12) ページ: 107-113
• [雑誌論文] TLR3免疫アジュバントの開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本美佐子、瀬谷司
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 244(9) ページ: 794-799
• [雑誌論文] Cross-priming for anti-tumor CTL induced by soluble Ag + polyI : C depends on the TICAM-1 pathway in mouse CD11c+/CD8a+ dendritic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Azuma, M., T. Ebihara, H. Oshiumi, M. Matsumoto, and T. Seya.
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: 1(5) ページ: 581-592
• [雑誌論文] Dendritic cells from oral cavity induce Foxp3^+ regulatory T cells upon antigen stimulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S., A, Maruyama, K. Okada, M. Matsumoto, A. Morita, and T. Seya.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(12) ページ: e51665
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 signaling converts tumor-supporting myeloid cells to tumoricidal effectors (2012)
  • 著者名/発表者名: Shime, H., M. Matsumoto, H. Oshiumi, S. Tanaka, A. Nakane, Y. Iwakura, H. Tahara, N. Inoue, T. Seya.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 巻: 109(6) ページ: 2066-2071
• [雑誌論文] Complement C1q activates canonical Wnt signaling and promotes aging-related phenotypes (2012)
  • 著者名/発表者名: Naito, A. T., T. Sumida, S. Nomura, M-L Liu, T. Higo, K. A. Nakagawa, Okada, T. Sakai, A. A. Hashimoto, Y. Hara, I. Shimizu, W. Zhu, H. Toko, A. Katada, H. Akazawa, T. Oka, J-K. Lee, T. Minamino, T. Nagai, K. Walsh, A. Kikuchi, M. Matsumoto, M. Botto, I. Shiojima, and I. Komuro.
  • 雑誌名: Cell 巻: 149(6) ページ: 1298-1313
• [雑誌論文] The Toll-like receptor 3-mediayed antiviral response is important for protection against poliovirus infection in poliovirus receptor transgenic mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe, Y., K. Fujii, N. Nagata, O. Takeuchi, S. Akira, H. Oshiumi, M. Matsumoto, T. Seya, and S. Koike.
  • 雑誌名: J . Virol 巻: 86(1) ページ: 185-194
• [雑誌論文] TLR3/TICAM-1 signaling in tumor cell RIP3-dependent necroptosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Seya, T., H. Shime, H. Takaki, M. Azuma, H. Oshiumi, and M. Matsumoto.
  • 雑誌名: Oncoimmunology 巻: 1(6) ページ: 917-923
• [雑誌論文] 自然免疫と癌治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 瀬谷司、松本美佐子
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 243 (1) ページ: 115-121
• [雑誌論文] ネクローシス細胞による炎症惹起の機序 (2012)
  • 著者名/発表者名: 瀬谷司、志馬寛明、松本美佐子
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 57(6) ページ: 674-680
• [雑誌論文] ウイルス感染による自然免疫活性化機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松本美佐子、押海裕之、瀬谷司
  • 雑誌名: 炎症と免疫先端医学社 巻: 20(1) ページ: 3-8
• [雑誌論文] UNC93B1 physically associates with human TLR8 and regulates TLR8-mediated signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh, H., M. Tatematsu, A. Watanabe, K. Iwano. K. Funami, T. Seya and M. Matsumoto.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6(12) ページ: e28500
• [雑誌論文] Herpes simplex encephalitis in children with autosomal recessive and dominant TRIF deficiency (2011)
  • 著者名/発表者名: Sancho-Shimizu V, Pérez de Diego R, Lorenzo L, Seya T, Matsumoto M, et al.
  • 雑誌名: J . Clin. Invest 巻: 121(12) ページ: 4889-4902
• [雑誌論文] The TLR3-TICAM-1 pathway is mandatory for innate immune responses to poliovirus infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Oshiumi, H., M. Okamoto, K. Fujii, T. Kawanishi, M. Matsumoto, S. Koike, and T. Seya.
  • 雑誌名: J . Immunol 巻: 15; 187 ページ: 5320-5327
• [雑誌論文] Phosphoinositide 3-kinaseg controls the intracellular localization of CpG to limit DNA-PKcs-dependent IL-10 production in macrophages (2011)
  • 著者名/発表者名: Hazeki, K., Y. Kametani, H. Murakami, M. Uehara, Y. Ishikawa, K. Nigorokawa, S. Takasuga, T. Sasaki, T. Seya, M. Matsumoto, and O. Hazeki.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 (10) ページ: e26836
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0026836
• [雑誌論文] DDX60, a DHXD/H box helicase, is a novel antiviral factor promoting RIG-I-like receptor-mediated signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyashita, M., H. Oshiumi, M. Matsumoto, and T. Seya.
  • 雑誌名: Mol. Cell Biol 巻: 31(18) ページ: 3802-3819
• [雑誌論文] Development of mouse hepatocyte lines permissive for hepatitis C virus (HCV) (2011)
  • 著者名/発表者名: Aly, H. H., H. Oshiumi, H. Shime, M. Matsumoto, T. Wakita, K. Shimotohno, and T. Seya.
  • 雑誌名: Plos ONE 巻: 6 (6) ページ: e21284
• [雑誌論文] Development of monoclonal antibodies that specifically interact with necrotic lymphoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Wakasa K., H. Shime, M. Kurita-Taniguchi, M. Matsumoto, M. Imamura, and T. Seya.
  • 雑誌名: Microbiol. Immunol 巻: 55(5) ページ: 373-377
• [雑誌論文] TLR2-dependent induction of IL-10 and Foxp3^+CD25^+CD4^+ regulatory T cells prevents effective anti-tumor immunity induced by Pam2 lipopeptides in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki S., K. Okada, A. Maruyama, M. Matsumoto, H. Yagita, and T. Seya.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 (4) ページ: e18833
• [雑誌論文] Raftlin is involved in the nucleocapture complex to induce poly(I : C)-mediated TLR3 activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, A. M. Tatematsu, K. Saeki, S. Shibata, H. Shime, A. Yoshimura, C. Obuse, T. Seya, and M. Matsumoto.
  • 雑誌名: J . Biol. Chem 巻: 286 ページ: 10702-10711
• [雑誌論文] Failure of mycoplasma lipoprotein MALP-2 to induce NK cell activation through dendritic cell TLR2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Sawahata, R., H. Shime, S. Yamazaki, N. Inoue, T. Akazawa, Y. Fujimoto, K. Fukase, M. Matsumoto, and T. Seya.
  • 雑誌名: Microbes Infect 巻: 13(4) ページ: 350-358
• [雑誌論文] Natural killer cell activation secondary to innate pattern sensing (2011)
  • 著者名/発表者名: Seya T. J. Kasamatsu, M. Azuma, H. shime, and M. Matsumoto.
  • 雑誌名: J . Innate Immun 巻: 3(3) ページ: 264-273
• [雑誌論文] Antiviral responses induced by the TLR3 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M., H. Oshiumi, and T. Seya.
  • 雑誌名: Rev. Med. Virol 巻: 21 ページ: 67-77
• [雑誌論文] RNAウイルス感染に対する自然免疫応答 (2011)
  • 著者名/発表者名: 押海裕之、松本美佐子、瀬谷司
  • 雑誌名: ウイルス、日本ウイルス学会誌 巻: 61 ページ: 153-162
• [雑誌論文] ワクチン増強剤としての抗がんRNAアジュバントの展望 (2011)
  • 著者名/発表者名: 瀬谷司、松本美佐子
  • 雑誌名: 細胞 巻: 43 (3) ページ: 20-23
• [雑誌論文] 自然免疫と癌治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 瀬谷司、押海裕之、志馬寛明、松本美佐子
  • 雑誌名: 実験医学(増刊) 巻: 29(2) ページ: 111-118
• [雑誌論文] 食細胞機能の増強 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本美佐子
  • 雑誌名: 補体への招待 ページ: 79-87
• [学会発表] Development of ideal adjuvant for cancer vaccine : Beyond the scope of current immunotherapy for cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Seya and Misako Matsumoto
  • 学会等名: The 4th International Symposium on Carcinogenic Spiral. Infection, Immunity, and Cancer
  • 発表場所: 札幌(京王プラザホテル)
  • 年月日: 2014-02-10
• [学会発表] ヒトToll-like receptor 8のリガンド認識機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井朝子、舟見健児、立松恵、瀬谷司、松本美佐子
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会学術集会
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 20131203-06
• [学会発表] Raftlin regulates Toll-like receptor 4-mediated signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Megumi Tatematsu, Ryuji Yoshida, Kazuko Saeki, Tsukasa Seya, Misako Matsumoto
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会学術集会
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 20131203-06
• [学会発表] TLR3 recognizes single-stranded RNA with incomplete stem structures (2013)
  • 著者名/発表者名: Megumi Tatematsu, Fumiko Nishikawa, Tsukasa Seya and Misako Matsumoto
  • 学会等名: 15th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Milan, Italy
  • 年月日: 20130822-27
• [学会発表] 自然免疫レセプターTLR3によって認識されるRNA構造 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本美佐子
  • 学会等名: 第50回補体シンポジウム
  • 発表場所: 旭川
  • 年月日: 2013-07-05
• [学会発表] Role of Raftlin in Toll-Like Receptor 4-mediated Signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Ryuji Yoshida, Megumi Tatematsu, Tsukasa Seya, Misako Matsumoto
  • 学会等名: 第41日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20121205-07
• [学会発表] Properties of viral single-stranded RNAs that harbor ability for emdosomal TLR3 targeting (2012)
  • 著者名/発表者名: Megumi Tatematsu, Tsukasa Seya, and Misako Matsumoto
  • 学会等名: 第41日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20121205-07
• [学会発表] ウイルスゲノム由来の一本鎖RNAによるToll-like receptor 3活性化の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 立松恵、瀬谷司、松本美佐子
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20121113-15
• [学会発表] Toll-like receptor 3による核酸認識とシグナル伝達 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松本美佐子
  • 学会等名: 第16回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120726-28
• [学会発表] What immune responses are evoked by selective stimulation of the TLR3/TICAM-1 pathway in vaccination? (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Seya, Masahiro Azuma, Hiroaki Shime, Misako Matsumoto
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: Ottawa, Canada
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] Toll-like receptor 3を活性化するRNA構造の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 立松恵、瀬谷司、松本美佐子
  • 学会等名: 第49回日本生化学会北海道支部例会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-07-20
• [学会発表] C-induced cross-priming and antitumor CTL depends on the TICAM-1 pathway in mouse Ag-presenting cells (2011)
  • 著者名/発表者名: AZUMA Masahiro, EBIHARA Takashi, MATSUMOTO Misako, SEYA Tsukasa. PolyI
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20111127-29
• [学会発表] NC93B1 physically associates with human TLR8 and regulates TLR8-mediated signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Megumi Tatematsu, Hiroki Itoh, Ayako Watanabe, Katsunori Iwano, Kenji Funami, Tsukasa Seya and Misako Matsumoto
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 20111127-29
• [学会発表] Virus-derived single-stranded RNA with stable secondary structure extracellularly activates Toll-like receptor 3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Megumi Tatematsu, Tsukasa Seya, and Misako Matsumoto
  • 学会等名: IUMS 2011 Congress
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 20110911-16
• [図書] Endosome Signaling Part B, Vol 535, Assessment of the Toll-like receptor 3 pathway in endosomal signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M., K. Funami, M. Tatematsu, M. Azuma, and T. Seya., (Edited by P. Michael Conn. Academic Press, ELSEVIER INC)
  • 総ページ数: 149-165
  • 出版者: Methods Enzymol
• [図書] Jesus Giraldo, editors : Oligomerization in Health and Disease, Vol 117, PMBTS, UK, Toll-IL-1-receptor-containing adaptor molecule-1 (TICAM-1), a signaling adaptor linking innate immunity to adaptive immunity (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, M., K. Funami, H. Oshiumi, and T. Seya.
  • 総ページ数: 485-510
  • 出版者: Academic Press