| 研究概要 |
マウスTLR4, TLR5の構造機能相関をリガンド刺激時のIL-8産生応答を指標に293細胞一過性発現系をもちいて精力的に解析を進め、以下のことを明らかにした。
マウスTLR4のLPSによる活性化に関して、１．膜貫通部位の延長変位によって影響を受けないこと、２．TIRドメイン内の点変異N682D, E796Pは活性化に影響を与えないこと、３．TIRドメイン内の点変異R729Yは自発的活性可能を保持するもののLPS反応性を失わせること、４．TIRドメイン内の点変異P712A, D709NはLPS用量反応曲線を右方に変異させること、である。
マウスTLR5のフラジェリンによる活性化に関して、上記１、２、３に対応する点変異体においてTLR4と全く異なる反応が認められた。すなわち、１．膜貫通部位の延長変位によって刺激応答能を失うこと、２．TIRドメイン内の点変異D718N, P834Eも同様に刺激応答能を失わせること、３．TIRドメイン内の点変異R767Yは比較的軽微なフラジェリン応答性の減弱を与えるにとどまることである。４．については、TIRドメイン内の点変異P751A, D748Nはフラジェリン用量反応曲線の右方変異（D748N）ないし反応性の消失（P751A）の結果が得られ、TLR4の場合と近い結果が得られた。
これらの結果から、TLR4とTLR5は異なる分子機序によって活性化されていることが新規に見出された。マウスTLR5ついて、LRRCTドメインを介して2量体を形成した受容体がリガンド会合によって、非対称複合体を生成して細胞内情報伝達経路を活性化するという新規の活性化機構モデルが想定されている。マウスTLR4に関しては、単量体化することが細胞内情報伝達経路の活性化を引き起こすと解釈された。さらなる解析により、詳細なTLR活性化機構が解明されると期待される。
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