ＬＤＬ受容体非介在性の脂質輸送担体を用いたニーマン・ピック病Ｃ型の治療戦略

2013 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 23590642
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 入江 徹美 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 教授 (60150546)
• 研究分担者: 石塚 洋一 熊本大学, 生命科学研究部, 講師 (70423655) ; 有馬 英俊 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (50260964) ; 本山 敬一 熊本大学, 生命科学研究部, 准教授 (50515608) ; 松尾 宗明 佐賀大学, 医学部, 准教授 (20219398) ; 持永 早希子 佐賀大学, 医学部, 医療技術職員 (70601045) ; 藤戸 博 佐賀大学, 医学部, 教授 (50325594)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• キーワード: Niemann-Pick Type C病 / シクロデキストリン

研究概要

細胞内の脂質代謝・転送の破綻に起因する稀少難病であるNiemann-Pick病Type C (NPC)治療における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD)の有効性・安全性評価を行った。HPBCD (1000-4000 mg/kg,週1回皮下投与)は、Npc1欠損マウスの病態改善効果を示した。この際、血清中HPBCD濃度は0.1-2 mMの範囲であった。また、Npc1欠損マウスでは、健常マウスと比較して、HPBCD大量投与においても臓器傷害が生じにくいことが明らかになった。本研究は、NPC治療におけるHPBCD投与の最適化に寄与するものと思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Influence of Npc1 genotype on the toxicity of hydroxypropyl -β-cyclodextrin, a potentially therapeutic agent, in Niemann-Pick Type C disease models (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y and Ishitsuka Y, Motoyama K, Arima H, Matsuo M, Irie T et al.
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 1 ページ: 19-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of three-dimensional cultured HepG2 cells in a nano culture plate system : an in vitro human model of acetaminophen hepatotoxicity (2014)
  • 著者名/発表者名: Aritomi K and Ishitsuka Y, Kai H, Irie T et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 124 ページ: 218-229
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative effects of phosphoenolpyruvate (PEP), a glycolytic intermediate, as an organ preservation agent with glucose and N-acetylcysteine against organ damage during cold storage of mouse liver and kidney (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishitsuka Y, Hamasak N, Irie T et al.
  • 雑誌名: ISRN Pharmacology 巻: 2013 ページ: 375825
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclodextrins improve oral absorption of a novel factor Xa inhibitor by interfering with interaction between the drug and bile acids in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii Y, Takahashi M, Uekama K, Irie T et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacy and Pharmacology 巻: 65 ページ: 1598-1606
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative effects of respiratory stimulants on hypoxic neuronal cell injury in SH-SY5Y cells and in hippocampal slice cultures from rat pups (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Ishitsuka Y, Katsuki H, Irie T et al.
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 55 ページ: 320-327
  • 査読あり
• [雑誌論文] A selective thromboxane A2 synthase inhibitor, ozagrel hydrochloride, ameliorates liver injury induced by acetaminophen overdose in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomishima Y and Ishitsuka Y, Ohdo S, Irie T et al.
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 13 ページ: 21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphoenolpyruvate (PEP), a glycolytic intermediates with antioxidant activity; the potential for cellular and organ protective application (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y and Ishitsuka Y, Hamasaki N, and Irie T et al.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacy and Pharmacology 巻: 65 ページ: 390-401
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of cyclodextrin in two patients with Niemann-Pick Type C disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuo M, Mochinaga S, Irie T, Ohno K et al.
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism 巻: 108 ページ: 76-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic doses of aminophylline induce guinea pig hippocampal neuronal cells under low-tidal volume hypoxic conditions (2013)
  • 著者名/発表者名: Somekawa-Kondo T, Yamaguchi K and Ishitsuka Y, Irie T et al
  • 雑誌名: Journal of Pharmacy and Pharmacology 巻: 65 ページ: 102-114
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of acetaminophen on the progression of renal damage in adenine induced renal failure model rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Kadowaki D, Ishitsuka Y, Narita Y, Irie T et al., Chuang VT, Maruyama T, Otagiri M, Hirata S
  • 雑誌名: Life Sciences 巻: 91 ページ: 1304-1308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal Movements Following Treatment with Midazolam in Japanese Neonatal Intensive Care Unit Patients : Incidence and Associated Factors (2012)
  • 著者名/発表者名: Irikura M, Minami E, Ishitsuka Y, Kawase A, Kondo Y and Irie T
  • 雑誌名: ISRN Pharmacology 巻: 2012 ページ: 950603
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphoenolpyruvic acid (PEP), an intermediary metabolite of glycolysis, as a potential cytoprotectant and anti-oxidant in HeLa cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y and Ishitsuka Y, Kadowaki D, Kuroda M, Tanaka Y, Nagatome M, Irikura M, Hirata S, Sato K, Maruyama T, Hamasaki N, and Irie T
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 35 ページ: 606-611
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential Use of a Megamolecular Polysaccharide Sacran as a Hydrogel-based Sustained Release System
  • 著者名/発表者名: Motoyama K, Tanida Y, Higashi T, Ishitsuka Y, Kondo Y, Irie T, Arima T et al.
  • 雑誌名: Chemical and Pharmaceutical Bulletin 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] ニーマンピック病C型治療薬としてのラクトシル化β-シクロデキストリンの調製と可能性評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平位裕実、本山敬一、東大志、石塚洋一、近藤悠希、入江徹美、江良巧実、有馬英俊
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本、熊本市総合体育館
  • 年月日: 2014-03-30
• [学会発表] Niemann-Pick病C型の病態モデル、Npc1欠損細胞における6-O-α-maltosyl-βcyclodextrinの動態 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡田安代、鶴賀千夏、谷田部紗矢香、市川厚、徳丸博子、近藤悠希、石塚洋一、入江徹美、東大志、本山敬一、有馬英俊、松尾宗明、檜垣克美、大野耕策、西川淳一
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本、熊本市総合体育館
  • 年月日: 2014-03-30
• [学会発表] 6-Oα-maltosyl-βcyclodextrinによるNiemann-Pick病Type Cの病態モデル、Npc1欠損細胞のコレステロールへの影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷田部紗矢香、岡田安代、鶴賀千夏、市川厚、徳丸博子、近藤悠希、石塚洋一、入江徹美、東大志、本山敬一、有馬英俊、松尾宗明、檜垣克美、大野耕策、西川淳一
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本、熊本市総合体育館
  • 年月日: 2014-03-30
• [学会発表] シクロデキストリン:医薬品の脇役から主役へのパラダイムシフト〜ニーマン・ピック病タイプC治療最適化のためのリバース・トランスレーショナル・リサーチ〜 (2013)
  • 著者名/発表者名: 入江徹美
  • 学会等名: 平成25年度大学院生合宿研修
  • 発表場所: 大分、九州地区国立大学九重共同研修所
  • 年月日: 20130719-22
• [学会発表] Niemann-Pick病Type C治療薬探索のためのIn Vitro評価系としてのNpc1欠損細胞に対する6-O-α-Maltosyl-β-Cyclodextrinの影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 徳丸博子、石塚洋一、入江徹美、岡田安代、西川淳一、市川厚、松尾宗明、檜垣克美、大野耕策
  • 学会等名: 第8回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 熊本、熊本大学薬学部
  • 年月日: 20130615-16
• [学会発表] Niemann-Pick病C型病態モデルにおけるcyclodextrinの安全性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山中悠子、田中雄太、山田侑世、田口真紀子、白石広葵、内尾有史朗、近藤悠希、石塚洋一、武氏志保里、廣瀬優美子、竹尾透、中潟直巳、東大志、本山敬一、有馬英俊、松尾宗明、檜垣克美、大野耕策、入江徹美
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎、長崎国際大学
  • 年月日: 2013-12-07
• [学会発表] Niemann-Pick病C型治療薬2‐Hydroxypropyl‐β‐Cyclodextrinの安全性、有効性に関するTranslational Research (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中雄太、山田侑世、徳丸博子、白石広葵、内尾有史朗、近藤悠希、石塚洋一、竹尾透、中潟直巳、東大志、本山敬一、有馬英俊、松尾宗明、檜垣克美、大野耕策、入江徹美
  • 学会等名: 第66回日本薬理学会西南部会
  • 発表場所: 福岡、福岡大学薬学部
  • 年月日: 2013-11-16
• [学会発表] 環状オリゴ糖を用いた細胞内コレステロール転送システム破綻の修復〜ニーマン・ピック病C型治療への臨床応用〜 (2013)
  • 著者名/発表者名: 入江徹美
  • 学会等名: 第7回多糖の未来フォーラム
  • 発表場所: 大阪、大阪府立大学I-siteなんば
  • 年月日: 2013-11-01
• [学会発表] GM1ガングリオシドーシス治療薬としての親水性シクロデキストリン類の基礎的検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前田有紀、本山敬一、東大志、竹尾透、中潟直巳、倉内祐樹、香月博志、石塚洋一、入江徹美、有馬英俊
  • 学会等名: 第30回シクロデキストリンシンポジウム
  • 発表場所: 熊本、熊本パレア
  • 年月日: 2013-09-13
• [学会発表] ニーマンピック病C型由来iPS細胞を使った疾患モデル作製とシクロデキストリン治療効果解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 曽我美南、房木ノエミ、濱崎誠、米田香織、中村公俊、松尾宗明、入江徹美、遠藤文夫、江良拓実
  • 学会等名: 第30回シクロデキストリンシンポジウム
  • 発表場所: 熊本、熊本パレア
  • 年月日: 2013-09-13
• [学会発表] Niemann-Pick病Type Cの病態モデル、Npc1欠損細胞に対する6-O-α-maltosyl-βcyclodextrinの影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡田安代、谷田部紗矢香、鶴賀千夏、西川淳一、市川厚、徳丸博子、石塚洋一、東大志、本山敬一、有馬英俊、松尾宗明、檜垣克美、大野耕策、入江徹美
  • 学会等名: 第30回シクロデキストリンシンポジウム
  • 発表場所: 熊本、熊本パレア
  • 年月日: 2013-09-13
• [学会発表] Niemann-Pick病C型治療薬2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrinの病態モデルにおける安全性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中雄太、石塚洋一、山田侑世、田口真紀子、白石広葵、武氏志保里、廣瀬優美子、竹尾透、中潟直己、東大志、本山敬一、有馬英俊、松尾宗明、檜垣克美、大野耕策、入江徹美
  • 学会等名: 第30回シクロデキストリンシンポジウム
  • 発表場所: 熊本、熊本パレア
  • 年月日: 2013-09-13
• [学会発表] ニーマン・ピック病C型治療の最適化のためのrTR (2013)
  • 著者名/発表者名: 入江徹美
  • 学会等名: 日本学術会議・日本薬学会主催シンポジウム「リバーストランスレーショナルリサーチ(rTR)」
  • 発表場所: 東京、慶應義塾大学芝共立キャンパス1号館地下1階マルチメディア講堂
  • 年月日: 2013-05-05
• [学会発表] コレステロールの細胞内輸送機構の破綻とその修復〜環状オリゴ糖シクロデキストリンを用いたニーマン・ピック病C型の治療戦略〜 (2013)
  • 著者名/発表者名: 入江徹美
  • 学会等名: 武庫川女子大学バイオサイエンス研究所公開セミナー
  • 発表場所: 大阪、武庫川女子大学浜甲子園キャンパス総合薬学教育研究棟1階P5-141教室
  • 年月日: 2013-01-22
• [学会発表] 環状オリゴ糖シクロデキストリンによるNiemann-Pick病TypeC (NPC)における脂質代謝・転送破綻の修復 (2013)
  • 著者名/発表者名: 入江徹美
  • 学会等名: 第27回熊本県産学官技術交流会
  • 発表場所: 熊本市熊本県産業技術センター
  • 年月日: 2013-01-17
• [学会発表] Cyclodextrins as Modifiers of Intracellular Cholesterol Trafficking in Niemann-Pick Disease Type C : A Paradigm Shift from Pharmaceutical Additives to Pharmacologically Active Ingredients (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsumi Irie, Hiroko Tokumaru, Takehiro, Kuwahara, Yuko Yamanaka, Yoichi Ishitsuka, et al
  • 学会等名: 第5回シクロデキストリンワークショップ
  • 発表場所: 熊本市熊本大学薬学部宮本記念館
  • 年月日: 20121027-28
• [学会発表] ニーマンピック症候群タイプC (NPC)欠損細胞からのmiRNA含有エクソソームの産生に対する親水性シクロデキストリンの影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 平位祐実、本山敬一、東大志、入江徹美、有馬英俊
  • 学会等名: 第5回シクロデキストリンワークショップ
  • 発表場所: 熊本市熊本大学薬学部宮本記念館
  • 年月日: 20121027-28
• [学会発表] Niemann-Pick病C型(NPC)モデルマウスの生存率および各種臓器中コレステロール量に及ぼすシクロデキストリン誘導体の影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑原雄大、山中悠子、徳丸博子、石塚洋一、入倉充、入江徹美、前田有紀、平位祐実、東大志、本山敬一、有馬英俊、田島大輔、松尾宗明、飯盛美由紀、持永早希子、藤戸博、大野耕策、檜垣克美
  • 学会等名: 第5回シクロデキストリンワークショップ
  • 発表場所: 熊本市熊本大学薬学部宮本記念館
  • 年月日: 20121027-28
• [学会発表] Niemann-Pick病Type C患児における2-Hydroxypropyl-β-Cyclodextrinの静脈内および脳室内投与後の体内動態および至適投与条件の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 入江徹美、山中悠子、徳丸博子、桑原雄大、石塚洋一、入倉充、持永早希子、藤戸博、大野耕策
  • 学会等名: 第39回日本小児臨床薬理学会学術大会
  • 発表場所: 東京都京王プラザホテル
  • 年月日: 20121005-06
• [学会発表] Antiproliferative effect of 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CyD) against chronic myeloid leukemia in vitro and in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Masako Yokoo, Yasushi Kubota, Sakiko Mochinaga, Aya Maeda, Tatsuo Ichinohe, Hiroshi Fujito, Taishi Higashi, Keiichi Motoyama, Hidetoshi Arima, Tetsumi Irie, Shinya Kimura
  • 学会等名: 54th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: USA, Atlanta, Georgia World Congress Center
  • 年月日: 2012-12-08
• [学会発表] CYCLODEXTRINS : A Paradigm Shift from Pharmaceutical Additives to Pharmacologically Active Ingredients Application to Treat Niemann-Pick Disease Type C (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsumi Irie
  • 学会等名: 8th Pfizer Scientific Development Forum
  • 発表場所: Tokyo Pfizer Japan Inc
  • 年月日: 2012-11-05
• [備考] 熊本日日新聞(朝刊) 平成26年1月24日(25面)掲載(報道関連情報)
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/dcci/
• [産業財産権] コレステロール蓄積疾患治療薬、およびそのスクリーニング方法 (2013)
  • 発明者名: 江良択実、入江徹美
  • 権利者名: 国立大学法人熊本大学
  • 産業財産権種類: 特許出願
  • 産業財産権番号: 特願2013-252174
  • 出願年月日: 2013-12-05
  • 外国