抗がん剤による時間治療の分子基盤確立をめざしてー細胞モデルシステムの樹立と応用ー

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 23590645
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 池田 正明 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (80232198)
• 研究分担者: 熊谷 恵 埼玉医科大学, 医学部, 助手 (10506801)
• キーワード: 概日リズム / 時計遺伝子 / HIF / 時間治療 / BMAL1 / 腫瘍 / トポイソメラーゼ

研究概要

私たちは抗癌薬の時間治療法に関して、その分子基盤を確立するため、モデル細胞系を樹立し、時間治療法の分子基盤の確立を目指している。イリノテカンはトポイソメラーゼIを標的とする抗癌薬であり、その作用発現機構や代謝経路が明らかになっていることから、時間治療法の分子基盤を確立するためのモデル細胞系を構築する上で適している系の一つである。すでに、私たちはイリノテカンの標的分子であるトポイソメラーゼI 遺伝子プロモーターを解析しそのリズム発現機構について解析し報告している。この過程でHIF1αがトポイソメラーゼIの発現を直接制御していることを見出し、HIF1αのトポイソメラーゼI発現の調節メカニズムやモデル細胞における低酸素刺激によるトポイソメラーゼ誘導のシグナル伝達機構について解析を進めた。また、同時にHIF1αは抗腫瘍薬の標的分子であることから、腫瘍において、HIF1αや低酸素が時計遺伝子発現や概日リズムにどのような影響を与えているか、これらが、腫瘍原性とどのように関わっているか明らかにする実験を試みた。
1) 時計遺伝子の発現とシグナル経路の解析
癌細胞における増殖性のシグナル伝達システムとそのシグナルによる時計遺伝子の発現は、癌細胞における概日リズム性の維持や破綻と強く関係があることが知られている。特にHIF1αと低酸素状態は癌の増殖と関連があるが、時計遺伝子の発現に対する詳細な解析は実施されていない。今回、Per2、Bmal1遺伝子がHIF1αによって直接転写活性が増大することを見出した。
2)トポイソメラーゼIの発現動態と低酸素シグナリング系の解析
トポイソメラーゼIの低酸素での発現誘導は今まで知られていない。私たちはプロモーターレベルでの発現誘導の有無を検討したところ、塩化コバルトによる発現の誘導があり、またこの誘導がHIF1α/ARNT の過剰発現で増強されることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Real-Time Analysis of the Circadian Oscillation of the Rev-Erb β Promoter. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yang F, Inoue I, Kumagai M, Takahashi S, Nakajima Y, Ikeda M
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 20 ページ: 267-76
  • DOI: 10.5551/jat.14381
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro circadian period is associated with circadian/sleep preference. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hida A, Kitamura S, Ohsawa Y, Enomoto M, Katayose Y, Motomura Y, Moriguchi Y, Nozaki K, Watanabe M, Aritake S, Higuchi S, Kato M, Kamei Y, Yamazaki S, Goto Y, Ikeda M, Mishima K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 3 ページ: ---
  • DOI: 0.1038/srep02074
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Splicing Variant of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ (Pparγ1sv) Cooperatively Regulates Adipocyte Differentiation with Pparγ2. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takenaka Y, Inoue I, Nakano T, Shinoda Y, Ikeda M, Awata T, Katayama S
  • 雑誌名: PloS ONE 巻: 8 ページ: ---
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0065583
  • 査読あり
• [学会発表] The impact of HIF1α/ARNT on the Per2 transcriptional activity in renal cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okabe T, Kumagai M, Ikeda M, Shirotake S, Kodaira K, Oyama M, Ueno M
  • 学会等名: AUA2013 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20130504-20130508
• [学会発表] Understanding the circadian signalosome to establish a basis for cancer chronotherapy
  • 著者名/発表者名: Ikeda, M
  • 学会等名: 2nd Swiss Chronobiology Meeting
  • 発表場所: Frigourg, Swiss
  • 招待講演
• [学会発表] Role of HIF1α factor on mammalian circadian system
  • 著者名/発表者名: 池田正明、熊谷恵、上野宗久、岡部尚志
  • 学会等名: 第91回日本生理学会大会シンポジウム
  • 発表場所: 鹿児島市
  • 招待講演
• [備考] 池田正明 時計遺伝子
  • URL: http://www.saitama-med.ac.jp/uinfo/seiri2/Masaaki%20Ikeda2.html
• [備考] 池田正明
  • URL: http://www.saitama-med.ac.jp/uinfo/seiri2/mem-ikeda3.html